【編者按】卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，致死率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤的首位。近年來，卵巢癌患者的診療取得了不少新進(jìn)展，特別是新型藥物不斷出現(xiàn)，為患者提供了新的選擇。2021歲末之際，婦產(chǎn)科在線特別邀請到電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/四川省腫瘤醫(yī)院張國楠教授，就卵巢癌的診療進(jìn)展進(jìn)行年終學(xué)術(shù)盤點，以期為臨床醫(yī)生帶來啟發(fā)和幫助。

作者：張國楠教授

單位：電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/四川省腫瘤醫(yī)院

一、卵巢癌分子分型新進(jìn)展

自2004年美國霍普金斯大學(xué)病理學(xué)家提出卵巢癌的二元論以后，人們致力于探求卵巢癌基于分子遺傳學(xué)的分型，目的是建立一種較二元分型更精準(zhǔn)的分子分型。I型卵巢癌患者常見的突變基因為BRAF、KRAS、不穩(wěn)定微衛(wèi)星基因PTEN；II型卵巢癌患者常見的突變基因為P53和BRCA。I型和II型的各組織學(xué)亞型也存在不同的分子遺傳學(xué)特征。II型中的高級別漿液性癌普遍存在P53基因突變，突變率達(dá)95%，約50%的高級別漿液性癌為HRD陽性。NOTCH和FOXMl信號也與高級別漿液性癌有關(guān)，PTEN基因丟失發(fā)生率為6%，NFl基因突變率為17%，RB1基因突變率為15%，CCNEl基因擴(kuò)增率為20%。

一項回顧性研究顯示，I型卵巢癌患者中低級別漿液性癌存在BRAF（38%）、KRAS（19%）、PI3KCA基因突變，P53突變率為8%，KRAS-BRAF-MEK-MAPK信號通路改變在患者低級別漿液性癌的發(fā)生過程中起著重要作用。低級別子宮內(nèi)膜樣癌患者中，CTNNB1/?-catenin和PTEN基因突變，導(dǎo)致Wnt和PIK3/Art信號通路過度活化。透明細(xì)胞癌患者中PIK3CA基因突變率約為1/3，接近50%的透明細(xì)胞癌患者中會出現(xiàn)ARIDIA基因突變；粘液性癌患者的KRAS基因突變接近100%，除了KRAS，其HER2基因也有高度擴(kuò)增。

2008年，Tothill等對285例卵巢子宮內(nèi)膜樣癌及漿液性癌患者進(jìn)行miRNA基因表達(dá)譜芯片測定，并用K-Means法識別各分子亞型，確定了6個亞型（C1~C6）。C1（高間質(zhì)反應(yīng)型）、 C2（高免疫型）、C4（低基質(zhì)反應(yīng)型）、C5（間充質(zhì)、低免疫型）被認(rèn)為是高級別漿液性卵巢癌患者的特點。研究表明，這些亞型可用于預(yù)測高級別漿液性卵巢癌患者的預(yù)后。C3代表低級別與交界性腫瘤，C6對應(yīng)低級別及早期子宮內(nèi)膜樣卵巢癌，這兩個亞型患者總體來說生存時間較長。 

2011年TCGA研究組在489例高級別漿液性卵巢癌患者中探討了組織芯片mRNA與miRNA表達(dá)、啟動子甲基化和DNA拷貝數(shù)，對其中316例編碼基因中外顯子的DNA序列進(jìn)行分析，得出以下結(jié)果：（1）RB1和PI3K/RAS通路改變，發(fā)生率分別為67%和45%；（2）Notch信號通路改變，發(fā)生率為23%；（3）Homologous Repair改變，發(fā)生率為33%；（4）FOXMl信號通路改變，發(fā)生率為84%?；诟呒墑e漿液性卵巢癌患者組織芯片的mRNA表達(dá)分布特征，將其分為4型，即增生型、間充質(zhì)型、免疫型、分化型。免疫型患者的預(yù)后最好，間充質(zhì)型患者的預(yù)后最差。

J?nsson等在TCGA分型的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步將臨床病理因素與基因表達(dá)特征結(jié)合起來，利用de novo測序?qū)⒏呒墑e漿液性卵巢癌患者分為4型，即分化樣亞型、免疫樣亞型、增殖樣亞型、間充質(zhì)樣亞型。各de novo亞型間患者的生存時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，免疫樣亞型患者的生存時間最長，而增殖樣或間充質(zhì)樣亞型患者則明顯差一些，其生存期較短。由此可見，不同的樣本量大小和不同的研究方法，已報道的分子分型相似，但并不完全相同，且上述不同的分子分型主要是針對漿液性癌尤其是卵巢高級別漿液性癌患者進(jìn)行的研究，因此，有待建立更精準(zhǔn)的可適用于所有組織學(xué)類型的分子分型方案。

Tan等基于1538例上皮性卵巢癌患者（其中漿液性癌1335例、子宮內(nèi)膜樣癌96例、黏液性癌27例、透明細(xì)胞癌25例、其他55例）的基因表達(dá)模式，建立了一種新的分子分型。首先，通過功能基因組學(xué)的方法來分析上皮性卵巢癌的異質(zhì)性，再建立上皮性卵巢癌芯片數(shù)據(jù)的Meta分析來確定各分子亞型；接著，整合上皮性卵巢癌細(xì)胞系數(shù)據(jù)到分子分型方案中，得到每個分子亞型的體外模型代表；最后，利用全基因組shRNA篩選來確定選定亞型中細(xì)胞生長的分子靶點，此靶點將各亞型與微管蛋白聚合抑制藥物聯(lián)系起來。從而將上皮性卵巢癌患者分為五個亞型，即EPI-A、EPI-B、MES、STEM-A、STEM-B。

研究表明，以上各亞型有顯著不同的臨床病理學(xué)特點、信號通路改變及不同預(yù)后。EPI-A、EPI-B和STEM-B亞型在Kaplan-Meier分析有較好的預(yù)后，而MES和STEM-A亞型與患者預(yù)后較差相關(guān)。STEM-A亞型患者的預(yù)后較差，但對微管蛋白抑制劑長春新堿和長春瑞濱治療較敏感。此種分子分型考慮到上皮性卵巢癌的異質(zhì)性，將表達(dá)模式與臨床特點（如病理組織學(xué)類型、侵襲性、患者預(yù)后）充分地聯(lián)系起來。但此類型至今仍沒在臨床上廣泛應(yīng)用。近年來越來越多的研究致力于上皮性卵巢癌患者分子分型的探索，以促進(jìn)個體化治療的實現(xiàn)，提高患者生存率。

卵巢癌患者的分子分型與個體化治療研究起步較晚，但目前已有的臨床證據(jù)顯示，分子分型可與個體化治療聯(lián)系起來，能成為卵巢癌患者治療的有效手段之一。上皮性卵巢癌二元分型中，II型主要是BRCA基因突變，BRCA突變組從PARP抑制劑治療中獲益最大。多項研究表明，在卡鉑與紫杉醇中加入貝伐珠單抗可以改善卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS），但不改善總生存期（OS）。有研究評估了TCGA分子亞型與隨機(jī)分組貝伐珠單抗療效的關(guān)系，結(jié)果顯示，具有最差生存的分子亞型（增殖和間充質(zhì)型）患者從包括貝伐珠單抗的治療中獲得相當(dāng)大的益處，中位PFS顯著延長，分別為 10.1月和 8.2月。

根據(jù)上皮性卵巢癌芯片數(shù)據(jù)的Meta分析確定的分子分型表明，間充質(zhì)亞型（“MES”）患者的預(yù)后比上皮亞型（“EPI”）患者更差。另一項研究評估了卵巢癌患者的GEMS分子信號分布以及如何利用這些分布的差異來改善患者的臨床預(yù)后。綜上所述，目前上皮性卵巢癌患者的分子分型研究已取得顯著成果，并逐漸應(yīng)用于臨床，對個體化精準(zhǔn)治療及改善卵巢癌患者預(yù)后有著深遠(yuǎn)意義，應(yīng)用前景廣闊，但仍有許多問題亟待解決。目前臨床上還沒有統(tǒng)一且被廣泛認(rèn)可的分子分型，所有的分子分型研究成果還處于初級階段。

二、新發(fā)卵巢癌患者治療進(jìn)展

以R0切除為目標(biāo)的初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（PDS）和以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是卵巢癌患者標(biāo)準(zhǔn)的一線治療。貝伐珠單抗和PARP抑制劑一線維持治療開啟了卵巢癌患者初始治療的新模式。但相比貝伐珠單抗，患者應(yīng)用PARP抑制劑的獲益更為顯著。現(xiàn)在卵巢癌患者的治療可以歸納為以下五個方面，手術(shù)是基石，化療是關(guān)鍵，PARP抑制劑是希望，多學(xué)科診療（MDT）是護(hù)航，全程管理是保障。

（一）手術(shù)是基石

卵巢癌不易早期診斷，75%的患者就診時已處于晚期，腫瘤常累及壁層腹膜和/或發(fā)生腹盆腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移，其病死率居婦科惡性腫瘤的首位。在晚期卵巢癌患者治療的全程管理體系中，手術(shù)是治療的基石，具有不可撼動和不可替代的地位。PDS是晚期卵巢癌患者的首選治療方法。當(dāng)PDS不能達(dá)到滿意腫瘤減滅水平或（和）有圍手術(shù)期高風(fēng)險時，新輔助化療（NACT）+間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（IDS）是合理的替代治療選擇。無論是PDS還是IDS，手術(shù)徹底并達(dá)到R0對改善患者的預(yù)后具有重要的臨床意義，因此，這始終是卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)所追求的終極目標(biāo)。畢竟在影響卵巢癌預(yù)后的因素中，術(shù)后腫瘤殘留病灶大小仍然是最重要的因素之一。幾乎所有的晚期卵巢癌患者有盆腔及中上腹部壁層腹膜的播散種植轉(zhuǎn)移。因此，廣泛性壁層腹膜切除術(shù)，也稱“卷地毯式”腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，是減少腫瘤病變殘留和改善預(yù)后不可缺少的手術(shù)。

在初治卵巢癌患者手術(shù)治療相關(guān)的研究中最具代表性的是2019年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的LION研究，共納入647例IIB~IV期卵巢癌患者，手術(shù)達(dá)到R0切除，術(shù)前影像學(xué)檢查及術(shù)中探查均未發(fā)現(xiàn)盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)異常，隨機(jī)分為淋巴結(jié)清掃組和非淋巴結(jié)清掃組。結(jié)果顯示，兩組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）均為25.5個月；淋巴結(jié)清掃組中位總生存期（OS）為65.5個月，非淋巴結(jié)清掃組為69.2個月（P=0.65）。該結(jié)果提示，淋巴結(jié)清掃術(shù)并沒有為這部分患者帶來生存獲益，而術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率更高，二次開腹手術(shù)發(fā)生率分別為12.4%和6.5%（P=0.001），術(shù)后60天內(nèi)死亡率分別為3.1%和0.9%（P=0.049）。對于晚期卵巢癌患者，淋巴結(jié)切除的意義更多在于減瘤而非分期，切除腫大淋巴結(jié)可改善患者預(yù)后，而系統(tǒng)清掃不腫大的淋巴結(jié)并不能改善患者預(yù)后。

（二）化療是關(guān)鍵

化療是絕大多數(shù)卵巢癌患者不可或缺的初始治療手段，其中以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是經(jīng)典的一線方案。近年來最大的變化就是《NCCN臨床實踐指南：卵巢癌包括輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌》2020年第1版更新了對化療方案的推薦方式，對各種一線方案不再平行推薦，而是根據(jù)不同分期和不同組織學(xué)類型按等級推薦，分為首選方案、其他方案和特定情況下可選用方案。新的推薦方式對臨床的指導(dǎo)性更強(qiáng)。

ESMO 2020年會公布了ICON-8結(jié)果，這項納入522例IC~IV期卵巢癌患者的隨機(jī)對照試驗（RCT）結(jié)果顯示，周劑量密集型化療方案并未改善患者的PFS和OS。因此，鉑類為基礎(chǔ)的3周療方案仍是卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

ICON-7和GOG-218研究結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗、并在化療結(jié)束后繼續(xù)貝伐珠單抗維持治療，在晚期卵巢癌整體人群中獲益不明顯，但在高危（IV期、未行手術(shù)或手術(shù)未達(dá)到R0的III期）、合并腹水、沒有BRCA和其他HRR基因突變患者中療效較好，中位PFS延長3.8~5.5個月，中位OS延長9.5~10.2個月。但貝伐珠單抗的最佳持續(xù)用藥時間尚不清楚。在 ASCO 2021年會上更新了相關(guān)的研究進(jìn)展，一項III期多中心RCT研究共納入了927例接受紫杉醇+卡鉑3周療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的IIB~IV期原發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者，其中77%為高級別漿液性組織學(xué)類型，與貝伐珠單抗持續(xù)治療15個月相比，應(yīng)用貝伐珠單抗長達(dá)30個月并未能提高療效，不良反應(yīng)發(fā)生率略高。因此，貝伐珠單抗治療持續(xù)15個月仍是標(biāo)準(zhǔn)方案。

在標(biāo)準(zhǔn)化療和貝伐珠單抗基礎(chǔ)上再聯(lián)合PD-1抑制劑能否有進(jìn)一步的預(yù)后獲益也是近年來的研究熱點之一。一項III期多中心、雙盲、安慰劑對照的RCT（IMagyn050），納入1301例初治的III~IV期卵巢癌患者，其結(jié)果顯示，在一線標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療+貝伐珠單抗基礎(chǔ)上增加阿替利珠單抗，未能顯著改善患者的PFS和OS。

（三）PARP抑制劑是希望

近年來，PARP抑制劑的出現(xiàn)為卵巢癌患者的治療帶來了重大進(jìn)展，是近三十年來卵巢癌患者藥物治療領(lǐng)域里程碑式的事件。PARP抑制劑用于維持治療顯著改善了晚期卵巢癌患者的預(yù)后，可顯著延長PFS，以及部分OS獲益，BRCA和同源重組缺陷（HRD）是PARP抑制劑療效相關(guān)的重要生物標(biāo)記物。PARP抑制劑已經(jīng)改變了卵巢癌患者的治療模式，甚至是改變了卵巢癌患者的診療策略，維持治療已成為晚期卵巢癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療的重要組成部分。卵巢癌患者的一線維持治療是指在初始化療達(dá)到CR或PR后序貫后續(xù)治療，以延緩或避免復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。多項Ⅲ期RCT已證實了PARP抑制劑作為晚期卵巢癌患者一線維持治療的生存獲益。

SOLO-1研究證明，BRCA突變者中奧拉帕利對比安慰劑組中位PFS延長42.2個月（56.0個月 vs. 13.8個月），疾病進(jìn)展風(fēng)險下降67%，而中位治療時間僅24.6個月。PRIMA研究證實了尼拉帕利的全人群PFS獲益，其中BRCA突變者效果最好，其次是BRCA野生型/HRD陽性者，HRD陰性者獲益較小，比安慰劑組中位PFS延長了2.7~11.4個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降32%~60%。基于以上研究，PARP抑制劑被推薦用于Ⅲ~Ⅳ期初治卵巢癌患者達(dá)CR或PR后的一線維持治療，Ⅱ期也可適用；從病理組織學(xué)類型來說，主要適用于高級別漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌患者，也適用于有BRCA突變的其他類型卵巢癌患者。

雙藥維持治療的PAOLA-1研究顯示，與貝伐珠單抗聯(lián)合安慰劑相比，貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利在BRCA突變者和BRCA野生型/HRD陽性者中有顯著PFS獲益，中位PFS延長11.5~15.5個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降57%~69%；但HRD陰性者無顯著獲益。2020年5月，美國FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利用于HRD陽性且一線含鉑化療時聯(lián)合貝伐珠單抗的晚期卵巢癌患者的維持治療。OVARIO研究是一項針對晚期卵巢癌患者一線含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗后繼續(xù)尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療的II期單臂臨床研究，6個月時PFS率為89.5%，12個月時PFS率為75%，18個月PFS率為62%。

（四）MDT是護(hù)航

中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科醫(yī)師分會婦科腫瘤學(xué)組在2021年第12期《中華婦產(chǎn)科雜志》上發(fā)布了《卵巢惡性腫瘤多學(xué)科團(tuán)隊協(xié)作診治的中國專家共識》。該共識由北京協(xié)和醫(yī)院向陽教授牽頭，郎景和院士和謝幸教授擔(dān)任學(xué)術(shù)指導(dǎo)，本人擔(dān)任共同通訊作者，由全國20余位權(quán)威婦科腫瘤專家參與制定。卵巢惡性腫瘤的病理類型繁多，病情反復(fù)，治療復(fù)雜，其中以卵巢上皮性癌最為常見。當(dāng)前，卵巢惡性腫瘤患者的診治步入了精準(zhǔn)化、個體化的綜合全病程管理時代，以患者為中心、以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和診治規(guī)范為依托的MDT協(xié)作診治能夠提供優(yōu)質(zhì)的診治決策，提高卵巢惡性腫瘤患者的生存率，改善生活質(zhì)量。卵巢惡性腫瘤患者的MDT協(xié)作診治需要良好的制度和管理、規(guī)范的實施、落到實處的執(zhí)行，以打破?？票趬?，提高卵巢惡性腫瘤患者的診治水平。該共識的制定有助于推動MDT協(xié)作診治模式的規(guī)范化，有利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)組織開展MDT協(xié)作診治時作為參考和依據(jù)，使更多的卵巢惡性腫瘤患者得到全流程的MDT管理，在疾病的各階段制定更為合理更為優(yōu)化的診治方案，以期獲得更好的生存結(jié)果和生活質(zhì)量，同時為卵巢惡性腫瘤治療的相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究提供支撐和保障。

（五）全程管理是保障

靶向治療是目前卵巢癌患者治療中的重要組成部分，在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的同時應(yīng)重視規(guī)范化的全程管理，包括用藥前評估、用藥期間和用藥后的監(jiān)測及不良反應(yīng)的及時處理，以減少和減輕不良反應(yīng)的發(fā)生，增加長期用藥安全性，同時也可以提高患者治療的依從性，這也是保障療效的基礎(chǔ)。

三、鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者治療進(jìn)展

對于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的二次減瘤術(shù)，近年來國際上最受關(guān)注的是3項RCT，即GOG-213、DESKTOP III和SOC-1研究。GOG-213研究于2019年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，對比鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者二次手術(shù)后再化療與單純化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組中位OS和中位PFS均無統(tǒng)計學(xué)差異。即使達(dá)到R0切除，與單純化療組比較，僅有PFS獲益，分別為22.4個月和16.2個月，而OS無獲益。這一結(jié)果改變了既往對鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者實施二次減瘤術(shù)意義的認(rèn)知。

ASCO 2020年會又公布了DESKTOP III和SOC-1研究結(jié)果。德國DESKTOP III研究共入組407例含鉑化療后≥ 6個月復(fù)發(fā)、AGO評分陽性（ECOG PS 0、初次手術(shù)后無殘留、腹水≤500 ml、無影像學(xué)提示無法切除的轉(zhuǎn)移灶）患者。結(jié)果顯示，手術(shù)聯(lián)合化療組的中位OS和PFS均較單純化療組顯著延長，中位OS分別為53.7個月和46.2個月，中位PFS分別為18.4個月和14.0個月。亞組分析顯示，R0切除者的中位OS為60.7個月，與單純化療組相比獲益超過12個月，而非R0切除者的中位OS僅為28.8個月，提示二次減瘤術(shù)只有達(dá)到R0切除才有OS獲益。

SOC-1研究也得出了支持二次減滅術(shù)的類似結(jié)論，入組357例鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，復(fù)發(fā)評分（PET-CT及iMODEL評估）預(yù)估可達(dá)到R0切除的條件。結(jié)果顯示，手術(shù)聯(lián)合化療組和單純化療組的中位PFS分別為17.4個月和11.9個月，至第一次后續(xù)治療時間（TFST）分別為18.1個月和13.6個月。亞組分析顯示，R0切除亞組的中位PFS為19.2個月，R1切除組為12.6個月，而單純化療組為11.9個月，提示二次減瘤術(shù)達(dá)到R0切除可有生存獲益。

鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌比鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者有更好的預(yù)后，應(yīng)采取更為積極的治療策略，其中再次手術(shù)是需要首先考慮的一個選項。但治療前的充分評估十分重要，對估計可耐受手術(shù)、能達(dá)到R0切除的患者，應(yīng)實施二次減瘤術(shù)。初次手術(shù)達(dá)到R0切除和腹水量≤500 ml是兩個主要的評估依據(jù)。鉑耐藥復(fù)發(fā)或估計不能R0切除者，應(yīng)選擇直接化療。選擇合適的患者和合適的治療團(tuán)隊，才能使二次減瘤術(shù)獲得良好的治療結(jié)局。

維持治療方面，目前PARP抑制劑已成為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者含鉑化療達(dá)CR或PR后維持治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，可選擇尼拉帕利、奧拉帕利或盧卡帕利，仍然是BRCA突變者和HRD陽性者獲益較大。Study19研究顯示，奧拉帕利組較安慰劑組的中位PFS延長了3.6個月（8.4個月vs. 4.8個月），疾病進(jìn)展風(fēng)險下降65%。SOLO-2研究證實，BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者奧拉帕利組比安慰劑組中位PFS延長了13.6個月（19.1個月vs. 5.5個月），疾病進(jìn)展風(fēng)險下降70%；2020年公布gBRCA突變者有OS獲益，中位OS延長15個月（52.4個月vs. 37.4個月）。22%的患者接受奧拉帕利治療超過5年，在第5年時奧拉帕利組仍有42%的患者存活。這也是首次觀察到PARP抑制劑用于BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者維持治療獲得OS延長，看到了“治愈”的曙光。

尼拉帕利被推薦用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者維持治療的證據(jù)來源于NOVA研究。與安慰劑對比，尼拉帕利使BRCA突變者的中位PFS延長15.5個月（21.0個月vs. 5.5個月），疾病進(jìn)展風(fēng)險下降73%；BRCA野生型/HRD陽性者中位PFS延長9.1個月（12.9個月vs. 3.8個月），疾病進(jìn)展風(fēng)險下降62%；HRD陰性者中位PFS延長3.1個月（6.9個月vs. 3.8個月），疾病進(jìn)展風(fēng)險下降42%。NORA研究是針對我國鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的探索，其有效性與安全性與NOVA研究相似，且顯示了適合我國患者的每日200 mg的有效安全劑量，在不影響療效的前提下，顯著減少了不良反應(yīng)，提高了患者治療的耐受性。

ARIEL3研究顯示，盧卡帕利組較安慰劑組的中位PFS延長了5.4個月（10.8個月vs. 5.4個月），疾病進(jìn)展風(fēng)險下降64%。ASCO 2021年會上發(fā)布的L-MOCA研究表明，在亞洲鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，無論BRCA狀態(tài)如何，奧拉帕利維持治療有效且耐受性良好。FZOCUS-2是氟唑帕利用于我國鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者含鉑化療緩解后維持治療的一項III期RCT，在SGO 2021年會上報道了期中分析結(jié)果。在入組的252例患者中，與對照組相比，氟唑帕利維持治療顯著延長PFS，中位PFS分別為12.9個月和5.5個月，降低75%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。

對于既往使用過PARP抑制劑的患者，在疾病進(jìn)展后是否可以繼續(xù)使用PARP抑制劑是目前臨床熱點?；谀壳坝邢薜臄?shù)據(jù)，暫不推薦PARP抑制劑再次使用。一項小樣本的回顧性研究結(jié)果顯示，22例既往接受過PARP抑制劑治療/維持治療的卵巢癌復(fù)發(fā)患者再次使用PARP抑制劑治療/維持治療，有3例患者達(dá)到PR；在PARP抑制劑治療過程中疾病進(jìn)展的8例患者中，再次接受PARP抑制劑治療的最佳療效僅為SD（5/8）。

OReO研究是一項Ⅲb期RCT，納入既往使用過PARP抑制劑維持治療，并對最近一次含鉑化療有應(yīng)答的鉑敏感復(fù)發(fā)非黏液性卵巢癌患者，旨在評估再次接受PARP抑制劑維持治療的療效與安全性。BRCA突變隊列（112例，既往一線≥ 18個月或二線≥12個月使用過PARP抑制劑）、非BRCA突變隊列（108例，既往一線≥12個月或二線≥6個月使用過PARP抑制劑）分別按2:1隨機(jī)分組，給予奧拉帕利或安慰劑治療。結(jié)果顯示，BRCA突變隊列中中位PFS分別為4.3個月、2.8個月（P=0.022），非BRCA突變隊列中則為5.3個月、2.8個月（P=0.0023）。BRCA突變隊列和非BRCA突變隊列中≥3級不良事件發(fā)生率分別為15%和21%，因不良事件而停止奧拉帕利治療的患者比例分別為3%和1%。

除上述兩項研究報道PARP抑制劑單藥再使用之外，目前PARP抑制劑再使用的研究熱點聚焦于聯(lián)合其他藥物以期逆轉(zhuǎn)耐藥。一項Ⅱ期臨床研究中，PARP抑制劑聯(lián)合ATR抑制劑（奧拉帕利+Ceralasertib，CAPRI）在獲得性PARP抑制劑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者（Cohort C）中顯示出臨床活性。共入組13例既往接受過PARP抑制劑治療的鉑敏感復(fù)發(fā)性高級別漿液性卵巢癌患者，既往PARP抑制劑治療的中位時間為13個月。研究結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為46%，PFS為7.5個月（95%CI 4.7~NR）。

另外一項Ⅱ期臨床研究（EVOLVE）入選使用PARP抑制劑疾病進(jìn)展后的高級別漿液性卵巢癌患者，評估應(yīng)用奧拉帕利聯(lián)合西地尼布的有效性和安全性。納入了34例有影像學(xué)證據(jù)提示疾病進(jìn)展的患者，分成PARP抑制劑后鉑敏感組、PARP抑制劑后鉑耐藥組、PARP抑制劑后標(biāo)準(zhǔn)化療再次進(jìn)展組。結(jié)果顯示，鉑敏感組ORR和疾病控制率（DCR）分別為0和82%，鉑耐藥組為20%和60%，化療再次進(jìn)展組為8%和62%；相應(yīng)的16周PFS率分別為55%、50%和39%；1年OS率分別為82%、69%和40%。治療的耐受性良好，不良事件是預(yù)期和可管理的。但該研究的樣本量小，仍需要進(jìn)行進(jìn)一步的擴(kuò)大樣本研究。此外，PARP抑制劑聯(lián)合WEE1抑制劑（EFFORT）、PIK3CA抑制劑（EPIK-O，NCT04729387）等研究正在開展中。

VITAL研究是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、IIb期臨床研究，評估一種自體腫瘤細(xì)胞疫苗Gemogenovatucel-T（Vigil）在卵巢癌患者維持治療中的有效性與安全性。主要分析結(jié)果顯示，相較于安慰劑，一線含鉑化療后繼續(xù)Vigil維持治療可使晚期高級別卵巢癌患者有更好的無復(fù)發(fā)生存（RFS）獲益，分別為11.5個月和8.4個月（P=0.078），且BRCA野生型患者獲益更顯著（P=0.02）。ASCO 2021年會上，研究者報告了HRP亞組分析結(jié)果，Vigil組較安慰劑組的RFS和OS均有顯著改善，中位RFS分別為10.6個月和5.7個月（P=0.007），中位OS分別為26.9個月和未達(dá)到（P=0.019）。Vigil免疫療法作為III~IV期卵巢癌患者的一線維持治療，耐受性良好，在BRCA野生型和HRP患者中均顯示出臨床獲益。

四、鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者新型治療方法

對于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，治療棘手，預(yù)后差，以姑息性治療為主，可以選擇的化療藥物越來越少，患者對化療的反應(yīng)性和耐受性也越來越差，毒性較小的靶向藥物具有獨特優(yōu)勢，去化療也是目前探索來的主要方向。多種PARP抑制劑相繼獲得了美國FDA批準(zhǔn)用于多次復(fù)發(fā)的卵巢癌患者治療。Study42研究對既往接受三線及以上含鉑化療方案的BRCA突變鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者給予奧拉帕利治療，ORR達(dá)31.1%。奧拉帕利是第一個在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者治療中表現(xiàn)出臨床療效的PARP抑制劑。

CLIO研究顯示，針對鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，奧拉帕利單藥治療組的ORR高于化療組，分別為18%和6%，但尚未有統(tǒng)計學(xué)意義；亞組分析提示BRCA突變型患者較野生型患者獲益較多。QUADRA研究中，尼拉帕利單藥治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，BRCA突變、HRD陽性和HRD陰性/未知患者的ORR分別為27%、10%和3%，這提示尼拉帕利對BRCA突變和HRD陽性鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者有一定療效。ARIEL2研究顯示，盧卡帕利單藥治療BRCA突變的鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的ORR為25%?；谝陨涎芯浚瑠W拉帕利、盧卡帕利、尼拉帕利均被推薦用于BRCA突變的鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的后線治療。

AURELIA研究證實，非鉑單藥化療加入貝伐珠單抗可以提高鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS和ORR。TRIAS研究中，對于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，托泊替康聯(lián)合索拉非尼治療組的OS顯著長于托泊替康聯(lián)合安慰劑組。此外，國內(nèi)阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷用于鉑耐藥或難治性上皮性卵巢癌患者可獲得較高的反應(yīng)率。TOPACIO研究中尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗治療鉑耐藥復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌患者的ORR為18%，疾病控制率（DCR）為65%，且療效不受BRCA和HRD狀態(tài)的影響。

免疫治療是近年來比較熱門的另一種新型抗腫瘤治療手段，但在卵巢癌患者中的療效并不理想。傳統(tǒng)化療藥物治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的反應(yīng)率為30%~79%，治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的反應(yīng)率約為20%。KEYNOTE-100研究是一項評價帕博利珠單抗單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者療效和安全性的Ⅱ期臨床試驗，共納入376例患者。結(jié)果顯示，ORR僅為8.0%。SGO 2020年會報道的JAVELIN Ovarian 200研究中，avelumab單藥對比聯(lián)合紫杉醇在鉑耐藥/難治性卵巢癌患者中的療效，未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥在OS或PFS方面有獲益。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是將抗體與細(xì)胞毒性藥物通過偶聯(lián)子連接起來，具有抗體的靶向性和小分子化合物的細(xì)胞毒藥，是近年腫瘤治療領(lǐng)域內(nèi)發(fā)展最快的一類藥物。LIFA是人源化抗NaPib單克隆抗體與抗有絲分裂劑auristatin E結(jié)合，通過阻斷微管蛋白聚合來抑制腫瘤細(xì)胞分裂。一項II期RCT比較了LIFA與脂質(zhì)體多柔比星治療95例鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LIFA組的ORR明顯高于脂質(zhì)體多柔比星組，分別為34%和15%（P=0.03），且中位PFS較長。

ASCO 2021年會上公布了FORWARD II試驗部分結(jié)果，評估全球首個靶向葉酸受體α（FRα）的新型ADS——Mirvetuximab Soravtansine（MIRV）聯(lián)合貝伐珠單抗用于FRα陽性、鉑敏感性未知的卵巢癌患者的療效與安全性，其中鉑耐藥患者32例（53%），鉑敏感患者28例（47%），中位治療線數(shù)為2，ORR為47%，中位持續(xù)緩解時間（DOR）為9.7個月，中位PFS為8.3個月，中位DOR為11.8個月。其在FRα高表達(dá)患者中療效更好，其中鉑耐藥患者中ORR為59%，中位PFS為10.1個月；鉑敏感患者中ORR為69%，中位PFS為13.3個月。因此認(rèn)為，MIRV聯(lián)合貝伐珠單抗對FRα高表達(dá)的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性和耐受性。MIRV加貝伐珠單抗有潛力成為FRα高表達(dá)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的首選聯(lián)合方案。

上述研究表明，單藥靶向治療的療效十分有限，聯(lián)合化療、雙靶、多靶治療在鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中具有潛在有效性，是目前的研究熱點，有一定的應(yīng)用前景。期待有更多的臨床試驗證實更多使患者獲益的治療方案，未來可期。

五、卵巢癌診療未來思考及展望

在卵巢癌患者診斷方面，一直缺乏早期且有效的診斷方法。隨著對卵巢癌研究的深入及各種檢測技術(shù)的發(fā)展，希望在不久的將來能發(fā)現(xiàn)一種敏感、有效的早期診斷或篩查方法，能夠改變70%的患者就診時已是晚期的窘境，這將對改善患者預(yù)后具有重要的促進(jìn)作用。

在卵巢癌患者治療方面，靶向治療是近年來最重要的進(jìn)展。卵巢癌正在從一種復(fù)發(fā)率和病死率較高的“不治之癥”逐漸向一種慢性病轉(zhuǎn)化。PARP抑制劑應(yīng)用于維持治療，已經(jīng)使部分晚期卵巢癌患者實現(xiàn)了臨床“治愈”，但HRD陰性患者對PARP抑制劑療效有限，如何提高HRD陰性患者的療效以及降低PARP抑制劑耐藥是目前亟待解決的問題。此外，鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療仍未能有突破性進(jìn)展，期待更多新型靶向藥物的問世以及更有效的聯(lián)合治療方案以突破當(dāng)下的治療瓶頸。

張國楠 教授

張國楠，教授，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/四川省腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤中心主任、醫(yī)學(xué)倫理委員會主任委員、教授、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師；國務(wù)院特殊津貼專家，國之名醫(yī)，天府名醫(yī)。四川省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人，四川省有突出貢獻(xiàn)的優(yōu)秀專家，四川省衛(wèi)健委首批領(lǐng)軍人才。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會常務(wù)委員，中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會常務(wù)委員，中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科醫(yī)師分會常務(wù)委員/婦科腫瘤專委會、婦科手術(shù)ERAS專委會副主任委員，中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專委會常務(wù)委員，國家腫瘤質(zhì)控中心宮頸癌質(zhì)控專家委員會委員，四川省醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)專委會主任委員/婦科腫瘤學(xué)組組長，四川省醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科醫(yī)師分會會長，四川省抗癌協(xié)會婦科腫瘤專委會主任委員/陰道鏡宮頸病變學(xué)組組長，《中華婦產(chǎn)科雜志》編委、《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》副主編、《實用婦產(chǎn)科雜志》副主編、《現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展》副主編、《腫瘤預(yù)防與治療雜志》副主編。

聲明：本文為婦產(chǎn)科在線特約稿件，并經(jīng)專家審核授權(quán)后發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)謝絕轉(zhuǎn)載。

投稿郵箱：fcktougao@126.com