【編者按】宮頸癌是全球女性第四大常見的惡性腫瘤，是導(dǎo)致女性癌癥死亡的主要原因之一。2018年我國宮頸癌新發(fā)病例將近11萬，死亡病例6萬。人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗接種是預(yù)防HPV感染的有效方法，是防控HPV感染相關(guān)疾病的一級(jí)預(yù)防措施，也是預(yù)防宮頸癌的有效措施。值此歲末年初之際，婦產(chǎn)科在線特別邀請(qǐng)到北京大學(xué)人民醫(yī)院魏麗惠教授就2021年宮頸癌疫苗研究進(jìn)展進(jìn)行盤點(diǎn)，并展望未來發(fā)展。

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我國女性HPV感染的特點(diǎn)

在我國宮頸癌仍然是嚴(yán)重威脅女性健康的疾病。從新發(fā)病例和死亡病例來看，宮頸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，2018年達(dá)到將近11萬的新發(fā)病例和6萬的死亡病例。眾所周知，宮頸癌的發(fā)生與HPV感染密切相關(guān)，那我國女性感染HPV有哪些特點(diǎn)？

（1）流行病學(xué)調(diào)查顯示，全國高危型HPV感染在人群中占比15.5%左右，各地區(qū)高低不均。同時(shí)也有一個(gè)問題需要引起關(guān)注，就是在醫(yī)院機(jī)會(huì)性篩查中，女性感染HPV的幾率相當(dāng)高。據(jù)近兩年文獻(xiàn)報(bào)道，在醫(yī)院機(jī)會(huì)性篩查中，高危型HPV感染率高達(dá)19.9%~23%。

（2）我國女性以單一高危型別HPV感染為主，占比73.3%左右。與西方國家不同的是，我國兩種高危型HPV感染率不到20%，三種高危型HPV感染率僅有8%。南美部分國家相關(guān)數(shù)據(jù)表明，該地區(qū)女性HPV單一型別感染率只有20%~50%。

（3）我國人群高危型HPV感染呈雙峰狀，30歲之前達(dá)到高峰，即17~24歲處于性活躍時(shí)期為第一個(gè)高峰；到了40~44歲，第二個(gè)高峰出現(xiàn)，這與我國人群的習(xí)慣有關(guān)。由于我國HPV感染的高峰年齡不同，加上單一型別感染多見，成人使用疫苗也是可以從中獲益的。

（4）與全球HPV感染特點(diǎn)相似，我國人群高危型HPV感染型別最高的是HPV 16型和HPV 18型。不論任一國家、地區(qū)或人種，這兩種型別的感染率最高，大約70%的宮頸癌與之相關(guān)。其次是HPV 52型和HPV 58型，我國人群宮頸癌發(fā)生于這兩種型別的比例大約占14%，這與其他西方國家的發(fā)病情況不太一樣，他們的發(fā)病率僅有7%。

上述這些是我國女性感染HPV的特點(diǎn)。這也提示我國醫(yī)生在應(yīng)用HPV疫苗前，需先了解我國女性感染HPV的特點(diǎn)。

國外HPV疫苗研究進(jìn)展

眾所周知，2006年HPV四價(jià)疫苗、2007年二價(jià)疫苗、2014年九價(jià)疫苗在國外上市；在我國2016年進(jìn)口二價(jià)、2017年進(jìn)口四價(jià)、2018年進(jìn)口九價(jià)疫苗分別上市，2019年國產(chǎn)二價(jià)疫苗上市。HPV疫苗臨床應(yīng)用多年后國外數(shù)據(jù)匯總了26項(xiàng)研究，約7萬多名女性。數(shù)據(jù)表明，15~26歲女性接種疫苗后，經(jīng)過1.3~8年隨訪，發(fā)生宮頸癌的幾率從萬分之一百六十四下降至萬分之二，可以說這批人真正地從中獲益，基本沒有宮頸癌的發(fā)生。

若不統(tǒng)計(jì)接種疫苗前是否有過HPV感染，我們發(fā)現(xiàn)宮頸癌和高級(jí)別病變即CIN2以上的發(fā)病率降低一半以上，從萬分之三百多下降至萬分之一百五。對(duì)于沒有感染過HPV的女性，其有效率達(dá)到90%以上，原位腺癌下降也達(dá)到90%以上。對(duì)于感染過HPV的年輕女性，癌前病變CIN3降低90%，CIN2下降63%。因此，無論當(dāng)時(shí)是否感染HPV，接種疫苗都能從中獲益。這項(xiàng)數(shù)據(jù)也提示，接種疫苗可以非常好地預(yù)防宮頸癌和癌前病變的發(fā)生。

其次，尤其是瑞典的一些大樣本研究，隨訪多年發(fā)現(xiàn)17歲以下的女孩接種疫苗后，CIN2以上病變和宮頸癌的發(fā)病率下降88%，而對(duì)于成年女性，24~45歲年齡段的發(fā)病率則下降了53%。所以說，疫苗接種時(shí)間越長(zhǎng)，其效果愈加顯現(xiàn)。再者，對(duì)已經(jīng)接種疫苗的女性進(jìn)行10~14年隨訪，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)的抗體仍然維持在可以預(yù)防宮頸癌的水平。因此，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)顯示，在接種疫苗后的10~14年內(nèi)，仍能起到預(yù)防宮頸癌的作用。但由于疫苗在2006年才上市，到現(xiàn)在僅有14年，至于能作用多長(zhǎng)時(shí)間，還需繼續(xù)觀察其是否能有效避免宮頸癌的發(fā)生。我國也做了進(jìn)口疫苗10年左右的研究和國產(chǎn)疫苗的5年研究，發(fā)現(xiàn)抗體水平仍然存在，而防癌效果也正在隨訪當(dāng)中。所以說，HPV疫苗有很好的應(yīng)用前景，即對(duì)于年輕女性，特別是小年齡女性，它確實(shí)可以有效預(yù)防宮頸癌。

另外，對(duì)于特殊人群，尤其是艾滋病人群，接種HPV疫苗也可以有效預(yù)防宮頸高級(jí)別病變的發(fā)生。再者，宮頸高級(jí)別病變的女性，若曾經(jīng)接受過治療，其接種疫苗后的復(fù)發(fā)率比沒有接種疫苗的女性低得多。所以，接種疫苗對(duì)這些特殊人群是有益的。另外，對(duì)于一些如肝移植等器官移植的特殊女性，因?yàn)槊庖吡Φ拖?，也建議接種HPV疫苗。

不能接種疫苗的人群包括短期內(nèi)備孕或已經(jīng)懷孕的女性，尤其是懷孕女性，孕期可能存在免疫反應(yīng)，因此，這類女性最好不要接種疫苗。當(dāng)然，如果接種疫苗后發(fā)現(xiàn)意外懷孕，也沒必要終止妊娠，因?yàn)槟壳安]有證據(jù)表明接種疫苗后發(fā)現(xiàn)意外懷孕的女性，繼續(xù)妊娠會(huì)對(duì)母親和孩子造成不良影響。

以上這些就是當(dāng)前國際上HPV疫苗的應(yīng)用進(jìn)展，但臨床還需繼續(xù)觀察其效果。根據(jù)這些結(jié)果，WHO特別提出《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》。如果90%的15歲女孩接種疫苗，可以非常有效地預(yù)防宮頸癌，這也是我國現(xiàn)在正在探討如何實(shí)施的問題。

各型別HPV疫苗預(yù)防宮頸癌的效果

全球現(xiàn)有的HPV疫苗共有三種，分別是二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗，除了這三種已經(jīng)進(jìn)入到我國市場(chǎng)外，我國還有國產(chǎn)的二價(jià)疫苗。這四種疫苗均含有抗16型和18型的高危型HPV，眾所周知這兩種型別與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)。對(duì)于其他一些型別，如四價(jià)疫苗的HPV 6/11型，九價(jià)疫苗除了HPV 6/11/16/18型外，還有HPV 52/58/31/33/45型。HPV 16/18型疫苗可以預(yù)防70%的宮頸癌，加上后五種后在我國大約能預(yù)防92%的宮頸癌，所以大家更愿意接種九價(jià)疫苗。

要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，上述這些預(yù)防效果實(shí)際上二價(jià)疫苗也是可以達(dá)到的，宮頸高級(jí)別病變的發(fā)生率從萬分之一百三十六下降至萬分之二，因此，不論接種哪種型別的疫苗，只要含有HPV 16/18型就可以預(yù)防70%的宮頸癌，當(dāng)然如果能接種上九價(jià)疫苗，可以預(yù)防92%的宮頸癌。但九價(jià)疫苗缺乏我國人群數(shù)據(jù)，目前只適用于16~26歲女性?，F(xiàn)在我國也正在做九價(jià)疫苗的III期臨床試驗(yàn)，等這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)出來后，也許可以擴(kuò)大至9~45歲年齡段。但仍要提醒大家，早接種疫苗，早受益，早避免感染。

國內(nèi)HPV疫苗研究及應(yīng)用情況

實(shí)際上，我國的HPV疫苗研發(fā)是非?；钴S的，國產(chǎn)HPV疫苗現(xiàn)在有十幾家公司在研發(fā)生產(chǎn)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的疫苗也越來越多，現(xiàn)在已經(jīng)有國產(chǎn)的九價(jià)疫苗在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。我國人口基數(shù)巨大，女性從9歲到45歲都可以接種，據(jù)此計(jì)算，大約6億人需要接種疫苗?；谶@么龐大的數(shù)據(jù)，僅靠現(xiàn)有的進(jìn)口疫苗和僅有的國產(chǎn)二價(jià)疫苗是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足社會(huì)需求的，只有生產(chǎn)更多的疫苗，才能使廣大女性獲益。但從疫苗的研發(fā)到應(yīng)用于人群是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，要研究疫苗的有效性，觀察其預(yù)防程度和安全性等。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定和我國現(xiàn)在的疫苗研發(fā)狀況，再過5~10年可能會(huì)有不少國產(chǎn)疫苗生產(chǎn)出來，適應(yīng)于我國女性的需求。

HPV疫苗未來研究及展望

事實(shí)上，現(xiàn)在活躍的基本是預(yù)防性疫苗。如上述所說，從國外成功研發(fā)的三種疫苗到國產(chǎn)的二價(jià)疫苗，期待未來有更多的疫苗上市。再一個(gè)就是治療性疫苗，迄今為止沒有一種非常有效的方法可以更好地治療HPV感染，但疫苗的研發(fā)也在進(jìn)行當(dāng)中。隨著對(duì)病毒認(rèn)識(shí)的加深，也期待未來會(huì)有更多的治療性疫苗問世，以便于更好地消除宮頸癌。

另外，在宮頸癌疫苗宣傳擴(kuò)大的情況下，還需特別強(qiáng)調(diào)宮頸癌的篩查問題。疫苗存在一定局限性，只是局限于對(duì)抗幾種病毒型別，但高危型HPV有13種，中危型有5種，均可能導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生。其次，由于HPV疫苗屬于預(yù)防性疫苗，已經(jīng)感染的成年女性并不會(huì)因?yàn)榻臃N疫苗就能成功清除病毒。這些人在感染HPV后，其感染情況可能還在繼續(xù)發(fā)展，還可能因?yàn)橐迅腥镜牟《緦?dǎo)致宮頸癌及癌前病變的發(fā)生。所以，有些女性會(huì)有疑問，“為什么接種疫苗還會(huì)出現(xiàn)這種問題”，這是因?yàn)樵诮臃N疫苗前并沒有檢查是否已感染HPV。所以，從這一點(diǎn)來講，這些人也需要通過宮頸篩查來發(fā)現(xiàn)可能因感染導(dǎo)致的病變。

對(duì)于治療后的女性，接種HPV疫苗可以預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，但不等于絕對(duì)預(yù)防。因此，基于以上幾點(diǎn)，不管如何，女性都應(yīng)該堅(jiān)持篩查。

此外，還需強(qiáng)調(diào)的是，女性45歲以后便不再接種疫苗，這時(shí)堅(jiān)持篩查就顯得尤為重要。我們?cè)谂R床上可以看到，宮頸癌的患病年齡大多在45歲以后，有些甚至到六十多歲，所以對(duì)于這一類女性一定要強(qiáng)調(diào)篩查的重要性。由此，也特別呼吁廣大女性，要知道篩查，愛惜生命。我們時(shí)?？梢钥吹剑簧賹m頸癌患者由于不了解篩查，不把小病放心上，最終導(dǎo)致癌變并危及生命。因此，再次呼吁廣大女性，即使接種了HPV疫苗，也要定期進(jìn)行宮頸癌篩查！

魏麗惠教授

魏麗惠，北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科教授、北京大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)系名譽(yù)主任、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會(huì)（CSCCP）主任委員；國際陰道鏡和宮頸病理聯(lián)盟（IFCPC）教育委員會(huì)委員；美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)（ASCCP）成員；《中華婦產(chǎn)科雜志》副總編輯、《中國婦產(chǎn)科臨床雜志》主編等。獲多項(xiàng)國家教育部、中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華預(yù)防學(xué)會(huì)、北京市等科學(xué)技術(shù)一、二、三等獎(jiǎng)；及中國醫(yī)師協(xié)會(huì)第三屆中國醫(yī)師獎(jiǎng)等。

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