多年以來(lái)，以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療在卵巢癌治療中始終占據(jù)著舉足輕重的地位。但對(duì)于反復(fù)復(fù)發(fā)的后線(xiàn)卵巢癌患者來(lái)說(shuō)，不僅可選的化療藥物變少，化療效果不佳，而且還會(huì)產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，給患者的生命帶來(lái)極大威脅。為此，人們?cè)噲D使用作用機(jī)制完全不同的新型藥物替代化療，“去化療”的理念隨之萌生。

近年來(lái)，PARP抑制劑不僅在卵巢癌維持治療中大放異彩，而且還被認(rèn)為可在“去化療”中扮演重要角色。作為PARP抑制劑中的后起之秀，帕米帕利已被獲批在中國(guó)既往經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上化療的伴有胚系BRCA（gBRCA）突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療^[1]。

這項(xiàng)批準(zhǔn)打破了以往PARP抑制劑僅用于維持治療的局限，使得患者不用再次承受化療的痛苦，令卵巢癌的“去化療”日益走進(jìn)現(xiàn)實(shí)。鑒于此，在中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)編纂的《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（2021年版）》中，帕米帕利被列為鉑耐藥和鉑敏感復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌的首選二線(xiàn)治療方案^[2]。

獨(dú)特藥物機(jī)制加持，為復(fù)發(fā)卵巢癌患者帶來(lái)新生

帕米帕利是一款PARP抑制劑，同時(shí)也是百濟(jì)神州自主研發(fā)的第三款抗癌新藥。在帕米帕利的研發(fā)過(guò)程中，得到了國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)支持，上市許可申請(qǐng)亦被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心納入至優(yōu)先審評(píng)隊(duì)列。此次帕米帕利獲得權(quán)威指南推薦，意味著該藥物的有效性和安全性贏得了醫(yī)學(xué)界的全面認(rèn)可，卵巢癌患者的治療也因此更加有的放矢。

PARP抑制劑的抗癌作用主要基于“合成致死”效應(yīng)^[3]。正常情況下，細(xì)胞出現(xiàn)DNA單鏈斷裂時(shí)，可依賴(lài)PARP酶通過(guò)堿基切除修復(fù)（BER）途徑進(jìn)行修復(fù)。當(dāng)PARP抑制劑作用于腫瘤細(xì)胞時(shí)，PARP酶無(wú)法發(fā)揮作用，抑制BER導(dǎo)致復(fù)制叉停滯，進(jìn)而形成DNA雙鏈斷裂。

如果腫瘤細(xì)胞的BRCA1/2和其他同源重組修復(fù)（HRR）通路相關(guān)的基因突變或表觀(guān)遺傳學(xué)改變，使得DNA損傷后正常修復(fù)能力受到抑制，將引起同源重組修復(fù)缺陷（HRD），那么在PARP抑制劑作用下不斷形成的DNA雙鏈斷裂將無(wú)法通過(guò)HRR途徑得到有效修復(fù)，兩者的“合成致死”效應(yīng)最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

除發(fā)揮“合成致死”效應(yīng)之外，帕米帕利的優(yōu)異表現(xiàn)還與其獨(dú)特的藥物設(shè)計(jì)^[4]有關(guān)。

帕米帕利是目前已知唯一的非P-糖蛋白底物的PARP抑制劑，故而藥物攝入體內(nèi)后，P-糖蛋白無(wú)法將其泵出細(xì)胞外，因此帕米帕利在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度要高于其他的PARP抑制劑，并且始終維持較好的胞內(nèi)濃度，使藥物的耐藥性降低，有效性大大增加。

在帕米帕利的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾上，研究者特別引入了氮原子以提高藥物分子的溶解度，“并環(huán)”的化學(xué)結(jié)構(gòu)降低了藥物的清除率，從而提高了口服藥物的生物利用度，而且還能增加帕米帕利穿透血腦屏障的能力。

帕米帕利的高捕獲能力也是其重要優(yōu)勢(shì)之一，它可選擇性地對(duì)PARP1和PARP2進(jìn)行捕獲，并且在很低的濃度下就有很高的選擇性。

另外，帕米帕利還有血漿蛋白結(jié)合率高，通過(guò)腎臟和糞便雙通道排泄，不損傷肝臟，與其他藥物相互作用可能性小等特點(diǎn)，這些都能為患者帶來(lái)療效和安全性等多方面的益處。

引領(lǐng)“去化療”進(jìn)程，滿(mǎn)足卵巢癌治療未及之需

帕米帕利獲準(zhǔn)上市主要基于一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)（NCT03333915）的關(guān)鍵性2期部分的臨床結(jié)果。該研究提供的有效性和安全性證據(jù)為帕米帕利納入指南推薦提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

研究在中國(guó)入組了113例既往接受過(guò)至少兩線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化療、攜有BRCA1/2突變的高級(jí)別上皮性卵巢癌（OC，包括輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌）或高級(jí)別子宮內(nèi)膜上皮樣癌患者。隊(duì)列1納入了90例晚期鉑敏感OC (PSOC)患者，隊(duì)列2納入了23例晚期鉑耐藥OC（PROC）患者，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為客觀(guān)緩解率（ORR）。

結(jié)果顯示，接受帕米帕利治療的晚期PSOC患者的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為17.0個(gè)月，ORR為68.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為13.8個(gè)月；晚期PROC患者的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為11.6個(gè)月，ORR為31.6%，DOR為11.1個(gè)月^[5][6]。

尤為引人注目的是，無(wú)論是PSOC患者還是PROC患者，均可從帕米帕利的治療中獲益^[6]。

此前，PSOC經(jīng)評(píng)估后雖可選擇手術(shù)和/或以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療，但隨著復(fù)發(fā)次數(shù)增多，PSOC會(huì)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镻ROC。而PROC患者的治療在臨床上更加棘手，目前還沒(méi)有療效令人滿(mǎn)意的藥物，需要頻繁更換治療方案，患者在這一過(guò)程中蒙受了相當(dāng)多的痛苦?？梢哉f(shuō)，帕米帕利的上市極大緩解了“生命不息，化療不止”的卵巢癌患者的未及之需。

在安全性方面，帕米帕利同其他PARP抑制劑一樣，不良反應(yīng)（AE）以血液學(xué)毒性為主，其他不良反應(yīng)大多為1~2級(jí)。研究顯示，口服帕米帕利60 mg BID單藥治療，91.1%的患者可以使用帕米帕利完成既定的治療計(jì)劃，堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥，且持續(xù)治療未終止，僅有7.1%的患者因AE而停藥。由此可以看出，帕米帕利的安全性表現(xiàn)良好，有助于臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行管理^[6]。

如何在卵巢癌后線(xiàn)治療中突破傳統(tǒng)化療的局限，帕米帕利正在其中發(fā)揮著重要引領(lǐng)作用，并成為復(fù)發(fā)性卵巢癌“去化療”的新選擇?？梢灶A(yù)見(jiàn)，隨著帕米帕利被納入權(quán)威指南的推薦，將會(huì)為越來(lái)越多鉑敏感及鉑耐藥復(fù)發(fā)患者帶來(lái)更長(zhǎng)的復(fù)發(fā)間隔、更好的疾病控制和更佳的生存獲益。

參考資料：

[1] https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20210507094042167.html

[2] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（2021年版）[J].中國(guó)癌癥雜志, 2021, 31(6): 474-484.

[3] Xie H, Wang W, Xia B, et al. Therapeutic applications of PARP inhibitors in ovarian cancer[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2020, 127: 110204.

[4] Mateo J, Lord C J, Serra V, et al. A decade of clinical development of PARP inhibitors in perspective[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(9): 1437-1447.

[5] 百匯澤?膠襄說(shuō)明書(shū)；數(shù)據(jù)截至?xí)r間2020.8.24日

[6] Xiaohua Wu, et al.  ESMO poster 820 ；數(shù)據(jù)截至2020年2月2日