2019年12月27日，再鼎醫(yī)藥的卵巢癌國家Ⅰ類新藥——則樂（尼拉帕利）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于經(jīng)含鉑化療完全或部分緩解的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療。

這不僅為患者增加新的治療選擇，同時也為突破我國卵巢癌的治療瓶頸帶來了希望。則樂（尼拉帕利）在卵巢癌領(lǐng)域系列研究的開展為其臨床應(yīng)用奠定了堅實的基礎(chǔ)，也是其相繼在多國獲批用于臨床的根本依據(jù)，本文將系統(tǒng)呈現(xiàn)則樂（尼拉帕利）的研發(fā)歷程，并梳理關(guān)鍵的臨床研究，讓大家更好地了解這一創(chuàng)新藥物，從而應(yīng)用其為患者帶來更多的獲益。

則樂（尼拉帕利）簡介

則樂（尼拉帕利）是一種高效、高選擇性的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）1/2抑制劑，其可與PARP結(jié)合，抑制PARP從DNA-PARP復(fù)合物的解離，從而阻斷后續(xù)的DNA修復(fù)過程，發(fā)揮抗腫瘤作用。

藥代動力學(xué)研究顯示，則樂（尼拉帕利）在體內(nèi)的生物利用度高，達(dá)73%，半衰期為36個小時，每日只需一次口服。在代謝方面，則樂（尼拉帕利）在體內(nèi)通過羧酸酯酶（carboxylesterases）代謝，與其他藥物相互作用少，在與P450酶代謝的藥物合并用藥時，無需調(diào)整劑量。此外，則樂（尼拉帕利）還能夠穿過P-糖蛋白高表達(dá)的血腦屏障進(jìn)入腦組織，在腦組織中顯示出較高的暴露量及良好的抑瘤效果。

則樂（尼拉帕利）的研發(fā)歷程

2008~2013 則樂（尼拉帕利）的Ⅰ期臨床試驗開展，結(jié)果表明，則樂（尼拉帕利）在BRCA突變及野生型卵巢癌患者中具有良好的抗腫瘤活性。

2013/5 則樂（尼拉帕利）用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的國際多中心III期研究——NOVA研究啟動。

2016/4 則樂（尼拉帕利）用于晚期卵巢癌一線維持治療的國際多中心研究——PRIMA研究啟動。

2016/6 NOVA研究公布關(guān)鍵數(shù)據(jù)，則樂（尼拉帕利）可顯著延長gBRCA突變和非gBRCA突變患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS），降低疾病進(jìn)展風(fēng)險。

2016/9 再鼎宣布和TESARO公司達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，再鼎醫(yī)藥獲得則樂（尼拉帕利）在中國大陸、中國香港和中國澳門地區(qū)的授權(quán)許可。

2017/3 則樂（尼拉帕利）獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。

2017/9 再鼎在中國啟動則樂（尼拉帕利）用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的NORA研究。

2017/11 則樂（尼拉帕利）獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)，用于高級別漿液性鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。

2018/1 再鼎在中國啟動Ⅰ期臨床試驗，探索則樂（尼拉帕利）在中國卵巢癌患者中的藥代動力學(xué)及安全性特征。

2018/6 則樂（尼拉帕利）用于中國初治卵巢癌患者一線維持治療的PRIME研究啟動。

2018/10 則樂（尼拉帕利）在中國香港獲批用于高級別漿液性鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。

2018/11 再鼎醫(yī)藥用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的臨床亟需的創(chuàng)新藥則樂（尼拉帕利）（ZL-2306）獲國家 “十三五”“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項立項支持。

2019/9 PRIMA研究在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上公布，則樂（尼拉帕利）用于晚期卵巢癌一線維持治療可使總體人群的疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險降低38%，同時安全性耐受較好。

2019/10/24 美國FDA已批準(zhǔn)尼拉帕利適應(yīng)癥的擴(kuò)展用于治療接受過3種或以上化療的BRCA突變或者無BRCA突變，HRD陽性且鉑敏感復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌、輸卵管癌或者原發(fā)性腹膜癌患者。

2019/12 則樂（尼拉帕利）獲得NMPA批準(zhǔn)用于經(jīng)含鉑化療完全或部分緩解的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜卵巢癌成人患者的維持治療。

       為“尼”而來，

經(jīng)典研究開啟生命新征程

QUADRA研究：則樂（尼拉帕利）用于多線化療后的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者

QUADRA研究是一項多中心、開放、單臂的Ⅱ期研究，共納入463例既往接受過≥3線化療的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性、高級別漿液性（2或3級）上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，評估了則樂（尼拉帕利）單藥治療的有效性與安全性。結(jié)果表明，在主要研究人群[同源重組缺陷（HRD）陽性、鉑敏感、4或5線，n=47]中，總緩解率為28%，臨床獲益率為68%，中位緩解持續(xù)時間為9.4個月。此外，在鉑敏感的患者中，BRCA突變者、HRD陽性者的客觀緩解率（ORR）分別為39%和26%；在鉑耐藥或難治患者中，兩組人群ORR分別為27%和10%。

NOVA研究：則樂（尼拉帕利）用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的二線維持治療

該研究納入553例復(fù)發(fā)性高級別漿液性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌，且接受含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解的患者，探索了則樂（尼拉帕利）或安慰劑治療的有效性與安全性。該研究首次在入組人群中包含了gBRCA突變?nèi)巳骸⑼粗亟M缺陷（HRD）陽性［非gBRCA突變］人群以及非gBRCA突變總?cè)巳海ò琀RD陽性人群）三個隊列。

研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，則樂（尼拉帕利）治療的各個亞組患者PFS及疾病進(jìn)展風(fēng)險均得到了顯著改善，其中，gBRCA突變患者的PFS延長4倍達(dá)21個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低73%；非gBRCA突變患者的中位PFS也延長超過2倍達(dá)9.3個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降55%；gBRCA突變陰性但HRD陽性患者的PFS延長超過3倍達(dá)12.9個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低62%（圖1）。

圖1  NOVA研究不同亞組患者的PFS獲益

NOVA研究結(jié)果使則樂（尼拉帕利）成為全球首個獲批用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的維持治療、不論BRCA是否突變的PARP抑制劑。目前，NOVA研究在中國的姐妹研究NORA研究進(jìn)行當(dāng)中，這一研究結(jié)果將為則樂（尼拉帕利）在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌亞洲人群維持治療中的應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。

PRIMA研究：則樂（尼拉帕利）用于初治卵巢癌患者的一線維持治療

PRIMA研究共納入728例新診斷、具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者，探索了則樂（尼拉帕利）用于一線維持治療的有效性及安全性?；颊甙?∶1將其分為兩組，在以鉑類為基礎(chǔ)的化療達(dá)到部分緩解或完全緩解后，分別接受則樂（尼拉帕利）（n=484）或安慰劑(n=244)治療。

研究結(jié)果顯示 ，在總體人群中，與安慰劑組相比，則樂（尼拉帕利）組患者的中位PFS顯著延長5.6個月，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低38%，在同源重組缺陷（HRD）陽性患者中，則樂（尼拉帕利）的臨床獲益進(jìn)一步增加，與安慰劑組相比，則樂（尼拉帕利）組的PFS延長11.5個月和疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低57%。研究進(jìn)一步分析顯示，不同患者亞組一線治療后使用則樂（尼拉帕利）進(jìn)行維持治療均有顯著臨床獲益，包括攜帶 BRCA 突變、HRD陽性的BRCA野生型及HRD陰性的患者，疾病進(jìn)展風(fēng)險分別顯著降低60%、50%及32%（圖2）。在安全性方面 ，PRIMA研究與則樂（尼拉帕利）既往的研究相似，安全可控，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

圖2  PRIMA研究不同生物標(biāo)志物亞組PFS獲益

同樣，評估則樂（尼拉帕利）用于一線含鉑化療有效的中國卵巢癌患者維持治療有效性與安全性的PRIME研究正在開展當(dāng)中，期待其結(jié)果為則樂（尼拉帕利）在我國患者一線維持治療中的應(yīng)用提供更好的數(shù)據(jù)支持。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦瘤科主任吳令英教授表示：

卵巢癌是一種嚴(yán)重威脅婦女健康的惡性腫瘤，過去十年來五年生存率沒有明顯提升。除了鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療，最近公布的PRIMA臨床研究也顯示則樂（尼拉帕利）作為單藥維持治療可以顯著延長一線對鉑類應(yīng)答的卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期，在所有接受治療的患者人群中，疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險降低了38%。在BRCA突變、HRD陽性、HRD陰性患者群體中，則樂（尼拉帕利）分別可以降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險60%、57%及32%。這一研究證明，則樂（尼拉帕利）成為首個無論生物標(biāo)記物狀態(tài)如何都可以顯著改善患者無進(jìn)展生存的PARP抑制劑，從而有望從根本上改變目前國內(nèi)卵巢癌的治療方式。

復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤綜合治療首席專家吳小華教授表示：

則樂（尼拉帕利）在國內(nèi)的獲批，無論對于患者還是臨床醫(yī)生來說都是令人欣喜的佳音。一直以來，晚期復(fù)發(fā)卵巢癌患者的治療選擇非常有限。NOVA研究表明，則樂作為潛在同類最優(yōu)的PARP抑制劑，擁有卓越的臨床療效、一天一次的給藥方案、優(yōu)越的藥代動力學(xué)特性和穿越血腦屏障的能力，且無論患者BRCA突變和其他生物標(biāo)志物的狀態(tài)如何均能獲益。