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<<< 黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)新突破>>>

2023年4月14日11點(diǎn)47分，隨著一聲響亮的啼哭，一名具有非凡意義的女?huà)胝Q生了。這是全球首例應(yīng)用胚胎植入前單基因遺傳學(xué)檢測(cè)（PGT-M)技術(shù)剔除表觀遺傳印記基因IGF2致病突變并成功誕下健康胎兒的典范，將為眾多因類似疾病困擾的家庭帶來(lái)更多生育健康后代的新希望。

眾所周知，絕大部分基因的遺傳模式都遵循孟德?tīng)栠z傳定律，而印記基因則是允許基因以單等位基因、親本特異性方式表達(dá)的一類不符合孟德?tīng)栠z傳定律的特殊表觀遺傳現(xiàn)象。印記基因的表達(dá)取決于等位基因的親本來(lái)源，其中僅表達(dá)母系來(lái)源、父系等位基因不表達(dá)者就稱為父系印記，而僅表達(dá)父系來(lái)源、母系等位基因不表達(dá)者則稱為母系印記——這似乎拓寬了我們對(duì)“傳統(tǒng)遺傳病”的認(rèn)識(shí)。IGF2就是其中一個(gè)印記基因，位于人類染色體11p15.5 區(qū)域，編碼的胰島素樣生長(zhǎng)因子 2 (IGF-II) 是胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮調(diào)節(jié)生長(zhǎng)作用的一種關(guān)鍵蛋白。IGF2等位基因的表達(dá)模式屬于母系印記父系表達(dá)，也就是說(shuō)來(lái)自母親的IGF2基因發(fā)生突變，子代并不會(huì)因?yàn)閿y帶致病基因而發(fā)病，而來(lái)自父親的IGF2基因發(fā)生突變，子代則會(huì)因攜帶的致病基因表達(dá)異常而發(fā)病。

基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)揭開(kāi)4次不良妊娠之謎

陸女士夫婦結(jié)婚7年，2016 年第一胎孕 6 月時(shí)因無(wú)羊水行引產(chǎn)手術(shù)；2017 年第二胎因葡萄胎刮宮終止妊娠；懷揣著緊張期待的心情于2019年選擇接受促排后成功懷孕第三胎，卻在孕6月意外發(fā)現(xiàn)胎兒膈疝而不得不再次引產(chǎn).經(jīng)過(guò)一年多的身心調(diào)養(yǎng)，時(shí)間來(lái)到2020年9月，陸女士順利自然懷孕第四胎，還沒(méi)來(lái)得及享受這來(lái)之不易的喜悅，卻又在產(chǎn)檢時(shí)遭受命運(yùn)的打擊，異常的超聲結(jié)果提示：胎兒左側(cè)多囊腎發(fā)育不良，右腎偏小，單臍動(dòng)脈，鼻骨發(fā)育不良，心臟結(jié)構(gòu)異常，膽囊未探及，羊水欠充沛，胎兒整體偏小，生長(zhǎng)比例不協(xié)調(diào)。這一次，陸女士當(dāng)機(jī)立斷在孕 22 周時(shí)選擇做羊水穿刺，在醫(yī)生的建議下進(jìn)行了全外顯子測(cè)序及家系驗(yàn)證項(xiàng)目檢測(cè)，終于獲得了突破性進(jìn)展：基因檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)胎兒存在IGF2 基因 c.224G>A 雜合變異，家系驗(yàn)證結(jié)果證實(shí)陸女士丈夫同樣攜帶IGF2 基因c.224G>A 雜合突變，而陸女士的公公婆婆均不攜帶該變異，提示該變異為新發(fā)變異。根據(jù)ACMG遺傳變異分類指南，該變異為可能致病性致病。

IGF2是銀羅素綜合征3型（Silver-Russell syndrome 3，SRS3）的致病基因。SRS3是一種非常罕見(jiàn)的遺傳異質(zhì)性疾病，發(fā)病率約為1／100000～1／3000，其主要的臨床特征包括宮內(nèi)和出生后生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、身體不對(duì)稱和特征性面部畸形等。除了第四次妊娠具有較為典型的表現(xiàn)外，陸女士第一次妊娠的無(wú)羊水不排除膀胱發(fā)育不良的可能性，第三次妊娠的膈疝也與發(fā)育相關(guān)，均符合該基因的致病表現(xiàn)。

抽絲剝繭，層層分析，遺傳源頭“浮出水面”

獲得全外顯子測(cè)序結(jié)果新突破的第一時(shí)間，黃院士遺傳團(tuán)隊(duì)針對(duì)該案例專門組織開(kāi)展了會(huì)診討論：陸女士公婆不攜帶致病變異，而陸女士丈夫卻攜帶致病變異，顯然陸女士丈夫攜帶的IGF2 基因 c.224G>A 雜合變異為新發(fā)變異。那么問(wèn)題來(lái)了，為什么明明陸女士丈夫和胎兒均攜帶相同的致病變異，僅只有腹中的胎兒發(fā)病，而且每次懷孕胎兒都存在各種發(fā)育缺陷？黃院士團(tuán)隊(duì)帶著這個(gè)疑惑，進(jìn)一步選取全外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)中胎兒及其父親共有的6個(gè)突變位點(diǎn)附近的單核苷酸（SNP）位點(diǎn)，證實(shí)變異位點(diǎn)所在的染色單體來(lái)自胎兒的祖母，也就順理成章解釋了攜帶新發(fā)變異的胎兒父親未見(jiàn)表型的原因（母親來(lái)源的不表達(dá)），獲得的分析結(jié)果也符合印記基因IGF2的遺傳規(guī)律。

群策群力，精準(zhǔn)制定PGT-M技術(shù)阻斷印記基因的家族遺傳

在明確了致病基因的遺傳規(guī)律后，團(tuán)隊(duì)成員們?cè)俅稳翰呷毫Γ贫ǚ桨高M(jìn)行生殖干預(yù)。經(jīng)與患者盡心充分的溝通交流，完善術(shù)前檢查，遺傳科醫(yī)生構(gòu)建檢測(cè)該致病位點(diǎn)的體系，臨床醫(yī)生制定超促排卵的方案進(jìn)行PGT-M技術(shù)，最后在5個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎中挑選到2個(gè)不攜帶致病基因且染色體正常的胚胎，于2022年8月移植1枚不攜帶IGF2基因變異的整倍體胚胎，成功受孕。我院的羊水穿刺產(chǎn)前基因診斷結(jié)果也與植入前診斷結(jié)果相符，為胎兒的健康提供二次保障。隨后整個(gè)孕期超聲及產(chǎn)檢各項(xiàng)指標(biāo)均有著良好的結(jié)果，也沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，產(chǎn)科結(jié)局良好。

據(jù)獲悉，這是國(guó)際上首次針對(duì)銀羅素綜合征（SRS3）開(kāi)展PGT-M成功阻斷印記基因的家族遺傳的報(bào)告病例，是黃院士臨床遺傳團(tuán)隊(duì)防控出生缺陷的又一次創(chuàng)新性突破，在一定程度上推動(dòng)了人類輔助生殖技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步。