關(guān)于HPV定量的研究，最早可以追溯到1991年，但直到現(xiàn)在，都沒有被納入到任何一個臨床指南，最主要的原因是在過去的30年中，不同研究的結(jié)果存在著很多的不一致。2007年《Nature Review Cancer》[1]（影響因子69.8）和《Lancet Oncology》[2]（影響因子54.4）兩篇全球頂級期刊的重磅綜述，明確指出HPV定量沒有臨床價值，雖然15年過去了，關(guān)于HPV定量的各種臨床研究也很多，但小編并沒有找到在全球頂級期刊中再有關(guān)于HPV定量的綜述。2007的兩篇綜述中所提到關(guān)于HPV定量存在的問題，至今也沒有被很好地回答。

 

無論采用什么技術(shù)，HPV定量始終無法解釋兩個核心的機(jī)理問題

 

1. 隨著病變程度越高，病毒發(fā)生整合的比例越高，病毒復(fù)制反而減少

 

在病毒的生物學(xué)機(jī)理方面，2017年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）關(guān)于病毒整合的綜述[3]（影響因子7.464），指出了HPV病毒生命周期的三個階段：

 

（1）早期感染基底層細(xì)胞，病毒以游離的環(huán)狀DNA進(jìn)行低拷貝復(fù)制；

（2）隨著基底層細(xì)胞分化，病毒以游離的環(huán)狀DNA進(jìn)行大量復(fù)制；

（3）病毒發(fā)生整合，病毒生命周期終結(jié)，無法再復(fù)制，包裝成環(huán)狀DNA，感染新的宿主。

 

《Nature Review Cancer》[1]綜述里指出，“HPV整合的狀態(tài)隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而增加，但整合之后帶來的是病毒載量的減少?！薄禠ancet Oncology》[2]綜述中提到，“一些最高的病毒載量可歸因于最近獲得的產(chǎn)生大量病毒的輕微病變，類似于良性疣”。

 

2. 同一患者病變組織的異質(zhì)性——HPV定量和組織診斷并不對等

 

《Lancet Oncology》[1]綜述中提到：“HPV定量是同一患者不同級別、不同大小、不同數(shù)量的病變的復(fù)雜總和，病毒載量的含義并不明確。”《Nature Review Cancer》[2]也提到，“在患有高級別病變的女性中，當(dāng)同時存在低級別病變，病毒載量會更高；在絕大多數(shù)的研究中，只有最嚴(yán)重組織病變被報告”。

 

15年過去了，即便采用細(xì)胞計數(shù)的方法，研究結(jié)果依然存在不一致

 

如下2017年至2022年的三篇國內(nèi)關(guān)于HPV定量的研究：

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目前除了HPV16型的定量和病變存在正相關(guān)被廣泛接受，其他型別定量和病變的關(guān)系還有很多爭議。

 

HPV定量，科研價值還是臨床價值？

 

全世界每天都有大量的醫(yī)學(xué)研究發(fā)表，都會發(fā)現(xiàn)一些新的規(guī)律，其中大部分規(guī)律難以在臨床實踐中開展，或者在臨床實踐中與其他方案相比，價值有限，所以這些被發(fā)現(xiàn)的規(guī)律只具有科研價值，無法被納入臨床指南。只有那些與現(xiàn)行臨床路徑相比，帶來更大臨床獲益的方案，才具有真正的臨床價值。讓小編撥云見日，從HPV定量的一系列觀點看它們真實的臨床價值。

 

1. “HPV 16型單一感染的定量結(jié)果和病變嚴(yán)重程度存在正向規(guī)律”。臨床價值？

 

上面介紹的復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院73,596例的研究[6]（影響因子3.464），結(jié)果顯示HPV16型定量的中位數(shù)確實隨著病變程度加重而升高（如下箱線圖），但是圖中也顯示不同病變的定量上限和下限范圍非常廣，結(jié)果波動巨大。美國FDA強(qiáng)調(diào)臨床使用的HR HPV檢測都需要有一個針對HSIL+的臨床cut-off值，以減少對良性病變的檢出。我們以HSIL+下限作為臨床cut-off值（紅線），在此之上，NILM/LSIL和HSIL+的定量范圍大都是重疊的，所以就某個具體樣本的定量值（綠線）而言，無法鑒別是HSIL+，還是LSIL或NILM。 

 

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同樣，另外一篇2017年發(fā)表在《International Journal of Cancer》的文獻(xiàn)[7]（影響因子7.316），研究了5,319例非16、18型HPV病毒載量和宮頸病變（只有HSIL病例，沒有癌癥病例）之間的關(guān)系，研究結(jié)論是HPV A9組中的31、35、52、58亞型的定量平均值（Mean）升高和病變風(fēng)險之間具有統(tǒng)計學(xué)關(guān)系，但同時，數(shù)據(jù)離散度很大（SD值），病變和非病變的定量范圍存在高度重合。 

 

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所以，文章的最后也明確指出，“盡管認(rèn)識到 CIN2/3與A9組中非HPV16型的病毒載量之間存在關(guān)聯(lián)，但我們的結(jié)果并不能證明，改變目前臨床使用的HPV檢測的設(shè)計是合理的。因為在有和沒有CIN2/3的女性之間的病毒定量范圍，有很大的重疊?！?/p>

 

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在2018年福建醫(yī)科大學(xué)附屬福建省婦幼保健院的定量研究[5]也存在同樣的現(xiàn)象。所有這些研究都反映了同一個情況：雖然從平均值看，HPV16型在高級別病變和低級別病變的定量上存在變化的趨勢，但不同病變定量范圍是高度重疊的，對于某個具體樣本的定量結(jié)果，無法判斷是否是HSIL+，所以也無法真正作為臨床的診斷標(biāo)志物。

 

基于現(xiàn)行臨床路徑，HPV16型陽性，直接轉(zhuǎn)診陰道鏡，HPV16型定量無法進(jìn)一步風(fēng)險分層，所以HPV16型定量這種和病變的相關(guān)性，只具有科研的價值，不具有真正的臨床價值。

 

2. “術(shù)前HR-HPV病毒載量可以作為HSIL+術(shù)后病變殘留的指標(biāo)”。臨床價值？

 

福建省婦幼保健院309例術(shù)后隨訪研究[8]（影響因子3.738），將術(shù)后<6個月發(fā)生CIN2+定義為手術(shù)殘留，將術(shù)后≥6個月發(fā)生CIN2+定義為復(fù)發(fā)，研究得出結(jié)論，術(shù)前HR-HPV定量與手術(shù)殘留密切相關(guān)，但與復(fù)發(fā)無關(guān)。

 

要確認(rèn)這個研究結(jié)論是否具有真實的臨床價值，就要和現(xiàn)行指南中的臨床路徑進(jìn)行比較。

 

根據(jù)2019年ASCCP指南[9]，針對HSIL術(shù)后的管理，統(tǒng)一采用術(shù)后6個月開展HPV初篩或聯(lián)合篩查進(jìn)行隨訪。2017年《Lancet Oncology》一篇44,446例（97篇研究）的薈萃分析（影響因子54.4）[10]，術(shù)后HPV陽性對于CIN2+的敏感性達(dá)到了91.0%，遠(yuǎn)高于切緣陽性的55.8%?；诖?，指南認(rèn)為術(shù)后HPV檢測是預(yù)測復(fù)發(fā)最準(zhǔn)確的指標(biāo)。那到底是術(shù)前HPV定量，還是術(shù)后HPV定性檢測，更有價值呢？

 

我們再深入挖掘這篇研究的內(nèi)容發(fā)現(xiàn)，研究中同樣比較了術(shù)后HPV陽性和切緣陽性這兩個指標(biāo)，兩者對于HSIL術(shù)后無論是病變殘留還是復(fù)發(fā)都具有顯著相關(guān)性，而術(shù)前的HPV定量只對病變殘留有一定預(yù)測能力，由此我們可以確定，術(shù)前HPV定量的效能并不如目前各大指南推薦的術(shù)后HPV檢測，無法帶來更大的臨床獲益，HPV定量的這個預(yù)測性能也僅限于科研價值。

 

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結(jié)論

 

關(guān)于HPV定量在臨床實踐中開展，始終面臨下述一系列挑戰(zhàn)：

 

從生物機(jī)制上，對于高級別病變，病毒發(fā)生整合比例高，病毒復(fù)制減少；HPV載量高，主要歸因于一些低級別的病變。另外，患者的組織異質(zhì)性，以及不同亞型的多重感染，也大大增加了病毒定量的復(fù)雜性。

 

從不同臨床研究看，HPV16型定量的平均值和不同級別的病變，具有正向關(guān)系，但定量范圍（SD）太寬，高度重疊，難以真正指導(dǎo)臨床工作。HPV18、45、51、56、59等非A9組亞型的定量和病變沒有關(guān)系。A9組其他亞型的定量和病變，不同研究結(jié)果不一致，研究的證據(jù)還不夠充分。 

 

目前HPV定量研究得出的一些結(jié)論，與目前的臨床指南推進(jìn)的方案相比，無法證明其具有更大的臨床獲益，所以這些結(jié)論只具有科研價值，難以真正應(yīng)用于臨床工作。

 

參考文獻(xiàn)

1. Woodman CB, Collins SI, Young LS. The natural history of cervical HPV infection: unresolved issues. Nat Rev Cancer. 2007 Jan; 7(1): 11-22. doi: 10.1038/nrc2050.  

2. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet. 2007 Sep 8; 370 (9590): 890-907. doi: 10.1016/S0140-6736 (07) 61416-0.  

3. McBride AA, Warburton A. The role of integration in oncogenic progression of HPV-associated cancers. PLoS Pathog. 2017 Apr 6;13(4): e1006211. doi: 10.1371/journal.ppat.1006211. eCollection 2017 Apr.  

4. Zeni Wu, Wen Chen, et al. Association between human papillomavirus (HPV) 16, HPV18, and other HR-HPV viral load and the histological classification of cervical lesions: Results from a large-scale cross-sectional study. J Med Virol. 2017 Mar; 89(3): 535-541. doi: 10.1002/jmv.24645. Epub 2016 Nov 10.   

5. Dong B, Sun P, Ruan G, Huang W, Mao X, Kang Y, Pan D, Lin F. Type-specific high-risk human papillomavirus viral load as a viable triage indicator for high-grade squamous intraepithelial lesion: a nested case- control study. Cancer Manag Res. 2018 Oct 23;10: 4839-4851. doi: 10.2147/CMAR.S179724. eCollection 2018.  

6. Zhong F, Yu T, Ma X, Wang S, Cong Q, Tao X. Extensive HPV Genotyping Reveals High Association between Multiple Infections and Cervical Lesions in Chinese Women. Dis Markers. 2022 Jun 10; 2022: 8130373. doi: 10.1155/2022/8130373. eCollection 2022.  

7. Fu Xi L, Schiffman M, et al. Type-dependent association between risk of cervical intraepithelial neoplasia and viral load of oncogenic human papillomavirus types other than types 16 and 18. Int J Cancer. 2017 Apr 15; 140(8): 1747-1756. doi: 10.1002/ijc.30594. Epub 2017 Jan 24.  

8. Chen L, Dong B, Zhang Q, Mao X, Lin W, Ruan G, Kang Y, Sun P. HR?HPV viral load quality detection provide more accurate prediction for residual lesions after treatment: a prospective cohort study in patients with high?grade squamous lesions or worse. Med Oncol. 2020 Mar 30; 37(5): 37. doi: 10.1007/s12032-020-01363-z.  

9. Perkins RB, et al. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors. J Low Genit Tract Dis. 2020 Apr; 24 (2): 102-131. doi: 10.1097/LGT.0000000000000525.  

10. Arbyn M, Redman CWE, et al. Incomplete excision of cervical precancer as a predictor of treatment failure: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2017 Dec; 18(12): 1665-1679. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30700-3. Epub 2017 Nov 7.


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