在這次成功前，小珈有過四次不堪回首的記憶：2次胎停，1次孕7月查出寶寶多發(fā)畸形引產(chǎn)，而第四次，年滿38歲的小珈轉(zhuǎn)向了輔助生殖，希望能通過三代試管技術(shù)“定制”一名健康的寶寶，但這次同樣以失敗而告終：由于前一個引產(chǎn)寶寶沒有做徹底的基因檢查，僅針對高齡指證進行胚胎染色體篩選后移植，盡管之后胎兒羊水檢查提示核型正常，但產(chǎn)檢大排畸檢查卻發(fā)現(xiàn)胎兒為多發(fā)性骨骼發(fā)育異常。

所幸的是，這次醫(yī)生對小珈的胎兒做了基因檢測，檢測顯示胎兒身上帶了位于1號染色體上的一個雜合的SF3B4:c.29delA（p.Asn10Ilefs*30）致病性突變。

SF3B4 致病性變異可導致Nager 綜合征，表現(xiàn)為肢端骨發(fā)育不全，以顱面、嚴重的小頜畸形和顴骨發(fā)育不全和四肢畸形為特征。

經(jīng)過一年多的療傷，小珈夫婦再次踏上了求子之路。醫(yī)生看了基因檢測報告后告訴夫妻，胎兒這個突變是新發(fā)突變，再次生育像這個胎兒一樣的嬰兒可能性很小，可以考慮自然懷孕，因為夫妻雙方的血樣中都沒有檢測到那個致病性變異。但經(jīng)歷了四次沉重打擊的小珈還是擔心萬分，多方打聽之下，來到了我院黃荷鳳院士和徐晨明主任的生殖遺傳聯(lián)合門診咨詢。

突破傳統(tǒng) 在“對”的細胞中找到元兇

仔細查看了小珈的病史后，黃院士對自然懷孕的預后提出了質(zhì)疑。雖然傳統(tǒng)觀點認為生育新發(fā)突變受累患兒的夫妻再次妊娠的復發(fā)風險較低，僅1-2%，但小珈已經(jīng)有2次表型類同的畸形患兒生育史，不能僅靠傳統(tǒng)觀點進行判斷，需要對夫妻的生殖腺嵌合現(xiàn)象進一步探明，才能決定小珈的生殖策略。

嵌合現(xiàn)象是指從單一受精卵發(fā)育而成的同一個體細胞有不同的遺傳組成的現(xiàn)象，嵌合現(xiàn)象既可發(fā)生在染色體層面，也可發(fā)生在基因水平，而且其分布有多種模式，包括全身分布，局限在某個組織的分布，假如嵌合發(fā)生于性腺，盡管在父母的血樣當中沒有發(fā)生基因突變，也可生育第二個患兒，如果生殖腺是完全型嵌合狀態(tài)，其生育的風險可以高達50%。也就是說，如果變異存在于父親的精子或母親的卵子中，經(jīng)過血液檢測根本無法發(fā)現(xiàn)，只有在生殖細胞中才能尋到“真兇”。

但“追兇”過程并不容易，需要實驗室建立能捕捉到極低比例嵌合的高靈敏基因檢測技術(shù)。為了破解這個難題，黃荷鳳院士團隊為之研發(fā)了靶序列捕獲超高深度測序技術(shù)體系，可將檢測靈敏度較常規(guī)一代測序技術(shù)放大至少1000倍，不放過基因異常的蛛絲馬跡。經(jīng)過嚴格的技術(shù)測試，團隊對夫妻雙方的外周血、口腔粘膜細胞及男方的精子進行了突變檢測。果不其然，研究團隊在男方精子中發(fā)現(xiàn)了與先證者一致的致病性變異，比例大約2.6%。

拿到檢測報告后，黃院士給了夫妻兩個詳細的遺傳咨詢，告知嵌合的精準比例及可能帶來的風險，可以考慮自然懷孕+產(chǎn)前診斷保駕護航，也可以考慮三代試管技術(shù)主動剔除基因異常胚胎助孕。經(jīng)受了四次不良孕產(chǎn)史的夫婦這次強烈要求針對這個基因進行三代試管技術(shù)助孕。

“哥倆好” 達成多年夙愿

找到了原因的夫妻在又一次的三代試管嬰兒技術(shù)助孕中得到了命運的眷顧，治療過程一帆風順，黃院士團隊給夫妻制定了詳細的治療方案和胚胎檢測策略，小珈夫婦成功得到3枚整倍體囊胚。經(jīng)過遺傳學檢測，有2枚不攜帶該雜合突變，生殖科金麗主任醫(yī)師選擇其中一枚囊胚移植、一次成功！喜上加喜的是，超聲發(fā)現(xiàn)居然是雙胎，確認由一枚囊胚卵裂為同卵雙胎。

在我院產(chǎn)科沈婕團隊的保駕護航下，小珈的孕期檢查和產(chǎn)前診斷也非常順利。今天，在復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院多學科團隊（生殖、遺傳、產(chǎn)前診斷、產(chǎn)科）的協(xié)作下，產(chǎn)科張鶯副主任醫(yī)師為足月了的小珈順利進行了剖宮產(chǎn)分娩，兩名同卵的健康男寶次第降生。

黃院士指出，生育過新發(fā)突變患兒的夫妻，在再生育之前有必要行遺傳學咨詢，以避免或者減少復發(fā)風險。尤其是對于再次發(fā)生的“新發(fā)”突變出生缺陷，需要考慮生殖腺鑲嵌可能。