卵巢癌是致死率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性健康。在近期召開的2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上，有眾多卵巢癌診療相關(guān)的原創(chuàng)研究公布了結(jié)果。本期，婦產(chǎn)科在線榮幸地邀請到南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院涂春華教授，從不同維度就卵巢癌重要研究進(jìn)展進(jìn)行分享解讀。

1、婦產(chǎn)科在線：請您談?wù)勑略\斷晚期卵巢癌重要研究進(jìn)展。

涂春華教授：由于卵巢癌患者早期缺少特異癥狀，缺乏有效篩查手段，因此早期診斷較為困難，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)處于晚期。晚期卵巢癌患者的治療效果通常不佳，死亡率高，嚴(yán)重威脅女性健康。因此，患者在診斷卵巢癌之后選擇合適的初始治療策略就顯得尤為關(guān)鍵。

（1）對新診斷的高級別漿液性卵巢癌女性進(jìn)行MMR基因胚系致病突變檢測是不必要的

在2024年ESMO會議上，有一項(xiàng)研究探討了對新診斷的高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）女性進(jìn)行MMR基因胚系致病突變檢測的必要性。該研究共納入401例新診斷的HGSOC患者，重點(diǎn)對她們進(jìn)行了HRR和MMR基因檢測。目前的臨床指南推薦對新診斷的上皮性卵巢癌患者進(jìn)行HRR基因檢測，而MMR基因檢測則作為免疫治療的重要指標(biāo)。

研究結(jié)果顯示，高級別漿液性卵巢癌患者中，HGSOC占79%，III期患者占83%。在基因檢測中，發(fā)現(xiàn)11%的患者（43例）存在HRR基因的胚系突變，主要為BRCA1/2突變，其次是BRIP1和PALB2突變。這與先前的研究結(jié)果相似。在HRR基因胚系突變患者中，90%的患者為HGSOC，52%的患者有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的家族史。

在401名患者中，未發(fā)現(xiàn)MMR基因的胚系突變病例。這一發(fā)現(xiàn)表明，在HGSOC患者中，MMR基因突變的發(fā)生率極低，因此不應(yīng)作為常規(guī)檢測項(xiàng)目。相對而言，HGSOC患者的胚系突變檢測仍應(yīng)集中在傳統(tǒng)的HRR基因檢測上。

該研究進(jìn)一步確認(rèn)了BRCA1/2及HRR基因缺陷在卵巢癌診療中的重要性，目前許多臨床機(jī)構(gòu)和醫(yī)院已能普及此類檢測。此外，在宮頸癌或子宮內(nèi)膜癌中提及的MMR基因檢測，尤其是在子宮內(nèi)膜癌中，因其檢測率極低，因此不應(yīng)作為常規(guī)推薦檢測的內(nèi)容。

（2）新診斷FIGO IIIC/IV期高級別漿液性卵巢癌患者化療反應(yīng)評分（CRS）與tHRD的關(guān)系

在2024年的ESMO的研究中，還有一項(xiàng)研究探討了FIGO分期IIIC/IV的高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）的化療反應(yīng)評分及其與同源重組缺陷（HRD）之間的關(guān)系。該研究旨在評估化療后的評分（即CRS評分）是否可以預(yù)測這些HGSOC患者的生存結(jié)局。結(jié)果顯示，與HRD陰性的腫瘤患者相比，HRD陽性患者對PARP抑制劑的反應(yīng)更好一些。

在這項(xiàng)研究中，共納入315名患者，其中IV期患者占29%，15%的患者存在tBRCA1/2突變，63%的患者接受了卡鉑與紫杉醇的聯(lián)合化療。研究結(jié)果表明，進(jìn)行初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對結(jié)局有顯著影響，這與之前的研究結(jié)果相一致。在這315名患者中，有200名接受了中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（IDS），其中81%的患者在新輔助治療中進(jìn)行了CRS評分，64%的患者實(shí)現(xiàn)了完全的減瘤手術(shù)，顯示出對化療的良好反應(yīng)。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，減瘤手術(shù)的滿意度與CRS評分之間存在良好的相關(guān)性。在CRS評分達(dá)到3分以上的患者中，HRD陽性患者的比例較高。這一結(jié)果與臨床常見理念相符，即HRD陽性患者對化療更加敏感，因此在新輔助治療中可能獲得更好的效果。通過優(yōu)化新輔助治療，后期的IDS手術(shù)也能實(shí)現(xiàn)更理想的減瘤效果。

（3）PRIMA研究OS結(jié)果

在2024年ESMO年會上，PRIMA研究的OS結(jié)果引起了廣泛關(guān)注，特別是對于晚期卵巢癌患者一線維持治療的意義。此次發(fā)布的數(shù)據(jù)表明，尼拉帕利作為一線維持治療的療效在整體人群中并未顯著改善OS。具體而言，治療組的OS為46.6個(gè)月，而安慰劑組為48.8個(gè)月，兩者之間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在分層分析中，無論是HRD陽性還是陰性患者，尼拉帕利組與安慰劑組的OS差異均未達(dá)到顯著水平。這一結(jié)果表明，盡管在一線維持治療中，尼拉帕利未能提供明顯的OS獲益，但這并不意味著其在治療中的價(jià)值應(yīng)被全盤否定。此前的研究已表明，尼拉帕利在PFS方面顯示出獲益。

需要指出的是，OS作為抗腫瘤治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其獲得受到多種因素的影響。例如，安慰劑組患者在研究后期可能接受其他PARP抑制劑的治療，這在倫理上是難以避免的。因此，盡管此次研究未能顯示OS的顯著改善，仍有必要進(jìn)一步探索PARP抑制劑在不同患者群體中的潛在作用及其長期治療效果。

2、婦產(chǎn)科在線：請您談?wù)勩K敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌重要研究進(jìn)展。

涂春華教授：在2024年ESMO年會上，關(guān)于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的研究也引起了廣泛關(guān)注。研究表明，鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌比鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者有更好的預(yù)后。

（1）PICCOLO研究：MIRV用于葉酸受體α高表達(dá)的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌

葉酸受體的檢測已成為卵巢癌治療中的一個(gè)重要靶向檢測指標(biāo)。今年在2024年的ESMO會議上，PICCOLO研究展示了針對葉酸受體α的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）索米妥昔單抗的臨床療效。這項(xiàng)研究是一項(xiàng)單臂的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評估了索米妥昔單抗在鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的安全性和療效。研究共納入了79例患者，其中97.5%的患者經(jīng)歷過紫杉醇聯(lián)合鉑類化療，1%的患者曾接受PARP抑制劑治療，64.6%的患者則接受了貝伐珠單抗治療。絕大多數(shù)（98.8%）患者已接受二線以上治療，符合臨床上復(fù)發(fā)患者的特征。

在這項(xiàng)研究中，索米妥昔單抗的ORR達(dá)到了51.9%，其中6例患者實(shí)現(xiàn)了CR，35例患者獲得部分緩解（PR）。緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)到了8.3個(gè)月，中位PFS為6.9個(gè)月，而OS數(shù)據(jù)尚未成熟。

不良反應(yīng)方面，主要包括視力模糊、干眼癥、惡心、角膜病變和腹瀉。然而，值得注意的是，這些不良反應(yīng)均未表現(xiàn)出嚴(yán)重程度，患者的安全性得到了良好保障。

針對葉酸受體α高表達(dá)的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者，索米妥昔單抗顯示了良好的療效，耐受性亦較好?？紤]到傳統(tǒng)化療、PARP抑制劑和貝伐珠單抗治療后的復(fù)發(fā)患者在臨床上缺乏有效治療手段，索米妥昔單抗為這類患者提供了新的治療選擇。因此，針對葉酸受體α的檢測可作為臨床治療的一個(gè)重要參考，有助于為陽性患者提供更為全面的治療方案。

3、婦產(chǎn)科在線：鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的重要研究進(jìn)展。

涂春華教授：鉑耐藥目前仍是卵巢癌治療中的一個(gè)重大難題。無論是傳統(tǒng)化療、抗血管生成藥物、PARP抑制劑，還是免疫治療，在鉑耐藥的背景下均未能顯示出良好的療效。目前單藥治療的ORR一般不超過30%。在這樣的背景下，ADC藥物已成為腫瘤領(lǐng)域研發(fā)的熱點(diǎn)之一。ADC藥物不僅提供了一種新的藥物選擇，更為臨床治療思路的創(chuàng)新奠定了基礎(chǔ)。ADC藥物的設(shè)計(jì)主要由三個(gè)部分構(gòu)成：細(xì)胞毒性成分、靶向錨定部分以及連接部分。這類藥物通過提高細(xì)胞毒性和增強(qiáng)靶向效果，展現(xiàn)出更高的治療效能。因此，ADC有望在傳統(tǒng)化療、抗血管生成治療、PARP抑制劑及免疫治療之后，成為抗腫瘤治療的又一重要利器。

（1） 蘆康沙妥珠單抗（sac-TMT）用于先前經(jīng)治的晚期子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者的II期研究

在此次大會上，針對TROP2的ADC藥物蘆康沙妥珠單抗也得到了展示。這項(xiàng)II期臨床研究評估了該藥物在子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者中的療效，之前已在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌及膀胱癌中顯示出良好的治療潛能。

研究共納入了40例卵巢癌患者，所有患者均接受過至少二線治療，且其中87.5%的患者對鉑類化療耐藥。中位隨訪時(shí)間為28.2個(gè)月。結(jié)果顯示，該研究的ORR為40%，DCR為75%。中位PFS為6個(gè)月，而中位OS為16.5個(gè)月。

與前述研究不同的是，該研究在治療前對TROP2進(jìn)行了評分。結(jié)果表明，TROP2的表達(dá)水平與療效呈正相關(guān)。以TROP2評分的截?cái)嘀?00為基準(zhǔn)，評分高于該值的患者ORR達(dá)到61.5%，而低于該值的患者ORR為27.3%。這表明，在使用TROP2靶向ADC進(jìn)行治療時(shí)，事先進(jìn)行TROP2免疫組化檢測可能有助于更好地評估和預(yù)測藥物的選擇及療效。

（2）PRESERVE-004/GOG-3081：Gotistobart聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量帕博利珠單抗治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的II期研究

在2024年的ESMO會議上，介紹了一項(xiàng)針對GOG-3081研究的成果，主要探討了CTLA-4與PD-L1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的雙免疫靶向治療的效果。該研究引入了一種新型pH敏感的CTLA-4免疫藥物，聯(lián)合帕博利珠單抗（200 mg）用于治療鉑耐藥的高級別漿液性卵巢癌患者。

本研究共納入62例患者，并進(jìn)行了隨機(jī)分組，比較了1 mg/kg和2 mg/kg兩種不同劑量聯(lián)合帕博利珠單抗（200 mg）的治療效果。結(jié)果顯示，1 mg/kg劑量的Gotistobart聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的帕博利珠單抗治療中，ORR為25%，包括1例CR和7例PR，疾病穩(wěn)定率為21.9%，疾病進(jìn)展率為40.6%。而在2 mg/kg劑量組，ORR為27.6%，包括2例CR和6例PR，疾病穩(wěn)定率為13.8%，疾病進(jìn)展率為44.8%。整體而言，Gotistobart與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的安全性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號，所有不良事件均在可控范圍內(nèi)。

研究表明，Gotistobart聯(lián)合帕博利珠單抗的治療展現(xiàn)了一定的抗腫瘤潛力，盡管不同劑量的治療效果差異不顯著。在臨床應(yīng)用中，CTLA-4與PD-L1的雙靶向治療在特定腫瘤類型中展現(xiàn)出良好的前景。

2024年ESMO的眾多研究成果為臨床醫(yī)生和患者帶來了新的希望，然而也顯示并非所有研究結(jié)果都呈現(xiàn)出積極的前景?，F(xiàn)有治療方案中，包括傳統(tǒng)化療、PARP抑制劑、免疫治療、抗血管生成治療及ADC藥物等，可能并不總是呈現(xiàn)出“1+1>2”的效果。因此，針對不同患者的個(gè)體特征，選擇更有效的治療方案顯得尤為重要。在治療方案選擇中，相關(guān)檢測指標(biāo)的確定，將是未來研究需要進(jìn)一步深入的方向。

專家簡介

涂春華教授

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科科室教學(xué)主任、科室主任      

醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、碩士、博士生導(dǎo)師、美國杜克大學(xué)訪問學(xué)者

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會盆底功能障礙防治專業(yè)委員會委員

中國初級衛(wèi)生保健基金會婦科腫瘤專業(yè)委員會委員

中國抗癌協(xié)會第一屆中西整合子宮內(nèi)膜癌專業(yè)委員會委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會委員

中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會婦科內(nèi)分泌專業(yè)委員會委員

江西省整合醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會第一屆青年委員會主任委員

江西省醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會第十屆委員會常務(wù)委員

江西省整合醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會第一屆常務(wù)委員

江西省醫(yī)學(xué)會婦科盆底康復(fù)學(xué)分會第一屆委員會常務(wù)兼秘書長

江西省婦幼保健與優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會第五屆理事會常務(wù)理事

江西省保健學(xué)會婦產(chǎn)科微無創(chuàng)分會第一屆委員會常務(wù)委員

江西省醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會第一屆委員會委員 

參考文獻(xiàn)：

1.Testing unselected women with newly diagnosed high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) for germline pathogenic variants (PVs) in mismatch repair (MMR) genes is unnecessary. European Society for Medical Oncology Congress 2024 abstracts, 779P.

2.Association between chemotherapy response score (CRS) and tumour homologous recombination deficiency (tHRD) in women with newly diagnosed FIGO stage IIIC/IV high-grade serous ovarian cancer (HGSOC). European Society for Medical Oncology Congress 2024 abstracts, 775P.

3.FINAL OVERALL SURVIVAL (OS) IN PATIENTS (PTS) WITH NEWLY DIAGNOSED ADVANCED OVARIAN CANCER (AOC) TREATED WITH NIRAPARIB (NIR) FIRST-LINE (1L) MAINTENANCE: RESULTS FROM PRIMA/ENGOTOV26/GOG-3012

4.Mirvetuximab soravtansine (MIRV) in recurrent platinum-sensitive ovarian cancer (PSOC) with high folate receptor-alpha expression: Results from the PICCOLO trial. European Society for Medical Oncology Congress 2024 abstracts, 718MO.

5.Safety and efficacy of sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) in patients (pts) with previously treated advanced endometrial carcinoma (EC) and ovarian cancer (OC) from a phase II study. European Society for Medical Oncology Congress 2024 abstracts, 715MO.

6.A randomized, Phase 2, dose optimization of gotistobart, a pH-sensitive anti-CTLA-4, in combination with standard dose pembrolizumab in platinum-resistant recurrent ovarian cancer: safety, efficacy and dose optimization (PRESERVE-004/GOG-3081). European Society for Medical Oncology Congress 2024 abstracts, LBA32.