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1、延遲取卵在反復(fù)受精障礙患者中的作用

案例1：反復(fù)IVF/ICSI不受精

患者30歲，繼發(fā)性不孕，0-0-2-0，既往自然流產(chǎn)2次；月經(jīng)周期35~45天，AMH 4.26 ng/ml。

最初在外院夫精人工授精（AIH）2次，未孕。

之后在外院IVF-ET治療，取卵3次，移植0次。

本院IVF-ET治療，第3個(gè)周期取卵，移植2枚胚胎，宮內(nèi)雙胎妊娠。

這例患者的卵巢功能良好，但輔助生殖治療過程極其漫長(zhǎng)而痛苦。她在外院和本院經(jīng)歷了多種方案的促排卵和受精治療，多次取卵，但反復(fù)IVF/ICSI受精障礙，輔助生殖均以失敗告終。直到本院的第3個(gè)周期，同樣采用HMG+MPA+CC方案，但團(tuán)隊(duì)對(duì)取卵流程作出了調(diào)整，并延長(zhǎng)了扳機(jī)后取卵的時(shí)間。

扳機(jī)后給予患者75 mg雙氯芬酸鈉，并延遲取卵至扳機(jī)后45小時(shí)，情況有了轉(zhuǎn)機(jī)。最終從患者獲卵16枚，ICSI+AOA正常受精11枚，獲冷凍優(yōu)胚7枚，之后擇機(jī)移植2枚D3胚胎，得到了圓滿的宮內(nèi)雙胎妊娠結(jié)局。

案例2：反復(fù)IVF/ICSI不受精

患者30歲，繼發(fā)性不孕，0-0-3-0，連續(xù)3次輸卵管妊娠；月經(jīng)周期28~32天，AMH 0.96~1.17 ng/ml。

外院IVF-ET治療，取卵2次，移植0次。

本院IVF-ET治療，第1個(gè)周期取卵，移植1枚胚胎，宮內(nèi)單胎妊娠。

與案例1不同的是，案例2的卵巢功能下降，但同樣面臨著IVF/ICSI不受精、無胚胎可用的難題?；颊咿D(zhuǎn)至本院治療，第1個(gè)周期采用HMG+MPA+CC方案，服用75 mg雙氯芬酸鈉，在扳機(jī)后41小時(shí)取卵，共獲卵7枚，IVF正常受精6枚，獲冷凍優(yōu)胚6枚，F(xiàn)ET移植2枚D3胚胎，獲得了滿意的宮內(nèi)單胎妊娠結(jié)果。

2、延遲取卵在改善患者異常受精中的作用

案例3：IVF/ICSI反復(fù)異常受精

患者32歲，繼發(fā)性不孕，1-0-0-1，2014年與前夫順產(chǎn)一子；月經(jīng)周期30~90天，AMH 11.91 ng/ml。

外院IVF-ET治療，取卵2次，卵子異常受精，要么無胚胎可用，要么移植后生化妊娠。

本院IVF-ET治療，第3個(gè)周期取卵，移植2枚胚胎，宮內(nèi)單胎妊娠。

這是一例PCOS表型的患者，既往多次促排卵，但因患者存在異常受精，故胚胎移植及妊娠結(jié)局并不理想。本次在HMG+MPA+CC促排卵、曲普瑞林+HCG扳機(jī)后應(yīng)用雙氯芬酸鈉，延遲至扳機(jī)后43小時(shí)取卵，共計(jì)獲卵22枚，ICSI正常受精17枚，獲優(yōu)胚10枚，移植2枚D3胚胎，獲得了宮內(nèi)單胎妊娠。

3、延遲取卵在反復(fù)胚胎質(zhì)量差患者中的作用

案例4：反復(fù)胚胎質(zhì)量差

患者35歲，原發(fā)性不孕，1-0-0-1，2021年本院助孕后順產(chǎn)一子；月經(jīng)周期30天，AMH 1.41 ng/ml。

外院IVF-ET治療，取卵4次，移植1枚胚胎，未孕。

本院IVF-ET治療，取卵5次，最近兩次移植3枚胚胎，順產(chǎn)一子，現(xiàn)宮內(nèi)單胎妊娠。

該例患者曾在外院進(jìn)行過4個(gè)周期的促排卵和ICSI，但因胚胎質(zhì)量較差，無法移植。到本院就診后，前三個(gè)周期在扳機(jī)后36小時(shí)取卵，仍無胚胎可用。第4個(gè)周期采用HMG+醋酸加尼瑞克方案促排卵，扳機(jī)后37小時(shí)取卵，獲卵2枚，胚胎移植后足月分娩一子。第5個(gè)周期采用LE+HMG方案，在扳機(jī)后43小時(shí)取卵，共計(jì)獲卵8枚，ICSI正常受精6枚，獲優(yōu)胚5枚，冷凍3枚，移植2枚D2胚胎，獲得宮內(nèi)單胎妊娠的良好結(jié)局。

案例5：反復(fù)取卵困難、胚胎質(zhì)量差

患者32歲，原發(fā)性不孕，0-0-0-0；月經(jīng)周期29~70天，AMH 4.13 ng/ml。

外院IVF-ET治療，取卵4次，移植2枚胚胎，未孕。

本院IVF-ET治療，第1個(gè)周期，移植2枚胚胎，未孕。

這例PCOS表型的患者面臨著反復(fù)取卵困難、胚胎質(zhì)量差的問題。特別是，患者在外院的后兩個(gè)周期采用微刺激方案，均未獲卵。在本院治療的第1個(gè)周期，對(duì)其采用LE+HMG+醋酸加尼瑞克方案，延長(zhǎng)取卵時(shí)間，在扳機(jī)后46小時(shí)30分取卵，最終獲卵14枚，ICSI正常受精8枚，獲優(yōu)胚5枚，第一次移植后未孕，后期將擇機(jī)再嘗試移植。

對(duì)于延遲取卵這種方法，很多醫(yī)生可能會(huì)有疑問：“延遲取卵后卵子是否老化？退化卵是否增加？”為了回答這一問題，匡延平教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)臨床研究，比較了延遲取卵與常規(guī)取卵在普通案例中的助孕結(jié)果。

受試者的入組標(biāo)準(zhǔn)是既往無取卵病史，本次第1周期取卵，獲卵數(shù)≥10枚，獲卵率≥90%。延遲取卵組使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）雙氯芬酸鈉75 mg，在扳機(jī)后≥40小時(shí)取卵；對(duì)照組未使用NSAIDs，常規(guī)時(shí)間取卵（扳機(jī)后<38小時(shí)），在相近取卵時(shí)間內(nèi)隨機(jī)選取與NSAIDs組一致的病例數(shù)。兩組患者的基線特征基本無差異，包括女性年齡、不孕年限、不孕原因等指標(biāo)。

結(jié)果顯示，延遲取卵顯著提高獲卵數(shù)；若將納入標(biāo)準(zhǔn)“獲卵率≥90%”剔除，延遲取卵組獲卵數(shù)與對(duì)照組的差異將更大。延遲取卵不影響成熟卵率，不提高生卵率及異常卵率，不影響成熟卵正常受精率，亦不增加成熟卵異常受精率。此外，延遲取卵不影響優(yōu)質(zhì)胚胎形成率，反而增加優(yōu)質(zhì)胚胎總數(shù)。

至于輔助生殖結(jié)局，延遲取卵組的移植周期胚胎種植率（41.5% vs. 35.4%）、移植周期臨床妊娠率均較高（51.85% vs. 44.9%），兩組的胎停數(shù)、異位妊娠無明顯差異。

眾所周知，排卵是由LH激增引發(fā)的復(fù)雜連續(xù)性生理過程，包括排卵前卵泡生長(zhǎng)、縫隙連接斷裂、卵母細(xì)胞恢復(fù)減數(shù)分裂、卵-冠-丘（COC）擴(kuò)張和脫落、卵泡破裂并排卵、黃素化和黃體形成等等。在LH峰出現(xiàn)后啟動(dòng)的排卵過程中，顆粒細(xì)胞合成的前列腺素E2（PGE2）作為排卵前卵泡中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)分子，通過PGE2相關(guān)信號(hào)通路，在促進(jìn)卵泡成熟、構(gòu)建COCs、促進(jìn)卵母細(xì)胞發(fā)育及排卵過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

鑒于前列腺素在排卵機(jī)制中的重要作用，之前有少量研究探索了NSAIDs在延遲排卵中的作用。例如，一項(xiàng)有關(guān)COX-2抑制劑塞來昔布的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，干預(yù)組給予塞來昔布25 mg（qd *9天），結(jié)果發(fā)現(xiàn)LH達(dá)峰后卵泡破裂延遲達(dá)48小時(shí)以上。

在一項(xiàng)分析NSAIDs在自然周期預(yù)防排卵的研究中，84例患者采用改良自然周期后期加拮抗劑+促性腺激素方案，HCG扳機(jī)后給予吲哚美辛50 mg（Q8h），扳機(jī)后34小時(shí)取卵。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用吲哚美辛后顯著降低了提前排卵率（6% vs. 16%），明顯提高了獲卵率（76% vs. 64%），同時(shí)不影響臨床妊娠結(jié)局。

NSAIDs還可以在LH出峰后預(yù)防排卵。在一項(xiàng)自然周期IVF研究中，在扳機(jī)后取卵前8小時(shí)、14小時(shí)各使用一次雙氯芬酸鈉25 mg納肛，發(fā)現(xiàn)干預(yù)組排卵率顯著降低，獲卵率為74.5%，臨床妊娠、活產(chǎn)率無明顯變化。

NSAIDs還可以提高POI患者COH的獲卵率。一項(xiàng)研究入選卵巢儲(chǔ)備功能低下患者（對(duì)照組100例，吲哚美辛組114例），采用拮抗劑促排卵，干預(yù)組在扳機(jī)后12小時(shí)使用吲哚美辛100 mg納肛（Q12h*2次），扳機(jī)后34~36小時(shí)取卵。結(jié)果表明，使用NSAIDs后周期取消率顯著降低，獲卵數(shù)明顯提高，妊娠結(jié)局無明顯變化。

NSAIDs在自然周期中可以延遲排卵。入選自然周期IVF患者（對(duì)照組25例，布洛芬組26例），扳機(jī)日開始口服布洛芬共5次（400 mg q8h）。布洛芬組扳機(jī)后42小時(shí)延遲排卵的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組（84.6% vs. 20%），延遲取卵對(duì)卵子成熟度、受精及卵裂無明顯影響。

對(duì)于NSAIDs在輔助生殖中的應(yīng)用，匡延平教授認(rèn)為，既往NSAIDs相關(guān)研究主要關(guān)注于自然周期IVF中NSAIDs預(yù)防排卵的作用、IVF促排卵中LH出峰以后預(yù)防提早排卵的作用，以及POI患者COH后使用NSAIDs預(yù)防排卵的價(jià)值，之后的研究則提示，使用NSAIDs雖可降低排卵率，但獲卵率尚不令人滿意（74.5%~76%）。問題的關(guān)鍵是使用NSAIDs后決定取卵的時(shí)間應(yīng)個(gè)體化。

其團(tuán)隊(duì)的研究首次將NSAIDs應(yīng)用于常規(guī)COH患者中，并通過延遲取卵的方法，顯著提高了獲卵率、獲卵數(shù)以及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)。推測(cè)其中的機(jī)制，可能是扳機(jī)后20小時(shí)使用NSAIDs，主要作用于排卵過程后期，延遲卵泡破裂或卵子脫落，而不影響卵子形成過程中的減數(shù)分裂及卵子成熟。

匡延平教授強(qiáng)調(diào)，在常規(guī)操作時(shí)間內(nèi)能夠成功取卵的情況下，不推薦延遲取卵，也不應(yīng)輕易對(duì)患者下“空卵泡綜合征”的診斷。延遲取卵的方法不建議輕易使用，只有在遇到卵巢功能極度低下等疑難病例時(shí)才可以考慮。對(duì)于反復(fù)受精異常、胚胎質(zhì)量差的患者，延遲取卵可能改善其受精率及胚胎質(zhì)量。研究表明，延遲取卵可顯著提高獲卵率、獲卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，同時(shí)不影響卵子成熟度、正常受精率及胚胎著床率。延遲取卵改善卵子受精、胚胎形成的作用機(jī)制尚不明確，可能與胞漿更好的成熟相關(guān)。

匡延平教授認(rèn)為，延遲取卵作為解決輔助生殖疑難病例的治療手段之一，可以預(yù)防早排卵，減少對(duì)內(nèi)源性LH分泌的控制，使得促排卵方案更加簡(jiǎn)單靈活，可以提高取卵困難患者的獲卵率，提高治療效率?？梢哉f延遲取卵改變了輔助生殖底層技術(shù)，其價(jià)值不亞于PPOS促排方案，很有可能改變IVF的未來。

【專家簡(jiǎn)介】

匡延平 教授

主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院輔助生殖科創(chuàng)始人

十三五科技部重點(diǎn)專項(xiàng)首席科學(xué)家

黃體期促排卵、孕激素控制排卵、二次刺激技術(shù)的主要貢獻(xiàn)者

在生殖內(nèi)分泌、生殖遺傳等領(lǐng)域有多個(gè)原創(chuàng)性貢獻(xiàn)

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