“我們失去了一位在腫瘤病毒學(xué)領(lǐng)域取得突破性成就的杰出科學(xué)家。可以毫不夸張地說，Harald zur Hausen開辟了一個全新的癌癥預(yù)防領(lǐng)域。”

——德國癌癥研究中心董事會主席兼科學(xué)主任Michael Baumann博士

2023年5月29日晚間，德國癌癥研究中心（DKFZ）向外界宣布，領(lǐng)導(dǎo)DKFZ長達20年的德國著名癌癥研究者、諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）博士已于5月28日逝世，享年87歲。

▲Harald zur Hausen博士（圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)）

楚爾·豪森博士一直是一位充滿激情的科學(xué)家，他將自己畢生的精力都奉獻給了致癌傳染病的相關(guān)研究，一直到生命的盡頭。正是他對自己科研結(jié)果的堅持，明確了人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌之間的關(guān)系，為現(xiàn)已被廣泛接種的HPV疫苗的問世奠定了基礎(chǔ)。而這項發(fā)明使人類首次有底氣將完全消除一種惡性腫瘤提上了日程，對全人類的健康產(chǎn)生了深遠的影響。今天，藥明康德將結(jié)合公開資料為大家回顧這位偉大科學(xué)家的學(xué)術(shù)人生。

16歲許下“拿諾獎”的宏愿

楚爾·豪森1936年出生于德國蓋爾森基興（Gelsenkirchen）。受到當(dāng)時戰(zhàn)亂的影響，他的童年生活過得非常坎坷，學(xué)校也經(jīng)常關(guān)停，導(dǎo)致他在10歲以前的教育經(jīng)歷一片空白。當(dāng)他終于能夠上學(xué)時，因之前落下的課程太多，他第一年的成績與其他同學(xué)相差很大。但此后，小豪森的成績就追了上來，盡管不算拔尖，但在學(xué)業(yè)上也沒有遇上過大問題。

對于小豪森而言，他平時最大的興趣就是研究花卉、鳥和其他的動物，并在很小的時候就立志要成為一名科學(xué)家。當(dāng)他16歲時，他的弟弟曾問過他：“你高中畢業(yè)后想做什么？”豪森半開玩笑地說：“我要學(xué)醫(yī)、搞研究、拿諾獎?！焙髞?，豪森把他當(dāng)初說過的話都一一兌現(xiàn)了。

等到高中畢業(yè)，豪森在專業(yè)選擇上果然遵循了自己熱愛的方向——醫(yī)學(xué)。不過，在醫(yī)學(xué)院的生活使他發(fā)現(xiàn)，自己對基礎(chǔ)研究的著迷程度遠大于成為一名臨床醫(yī)師。于是，在滿足升學(xué)條件后，他前往德國杜塞爾多夫（Düsseldorf）大學(xué)進行深造。

圖片來源：123RF

在那里，他接受了大量細菌學(xué)和病毒學(xué)的基礎(chǔ)研究訓(xùn)練。當(dāng)時，他首先研究的是牛痘病毒在小鼠細胞中的影響。就在他發(fā)現(xiàn)病毒會造成染色體上發(fā)生一些突變，想繼續(xù)搞清楚其中的原因時，他面臨著一個巨大的現(xiàn)實困境——當(dāng)時的德國在細菌和病毒學(xué)研究方面尚處于起步階段，并沒有條件將相關(guān)實驗繼續(xù)下去。

于是豪森下定決心，必須要走出去，最好是能在病毒研究已較為成熟的美國求得一個博士后的職位以繼續(xù)他的研究。1965年年底，他來到了美國。次年，他開始在費城兒童醫(yī)院的免疫學(xué)家沃納·亨勒（Werner Henle）教授的實驗室任職。

發(fā)現(xiàn)人類惡性腫瘤中有持續(xù)存在的腫瘤病毒DNA

亨勒教授的團隊專門研究愛潑斯坦-巴爾二氏病毒，又稱EB病毒（EBV）。在上世紀60年代，有研究者發(fā)現(xiàn)EBV和伯基特氏淋巴瘤有聯(lián)系。亨勒教授推測，EBV是一種致癌病毒，會潛伏在一些淋巴細胞中緩慢轉(zhuǎn)移。

受到這種啟發(fā)，豪森博士一邊研究腺病毒在感染細胞中的一些秘密作用，一邊繼續(xù)探索EBV和伯基特氏淋巴瘤的關(guān)系。他在一次電鏡觀察中發(fā)現(xiàn)了癌細胞內(nèi)部存在EBV的清晰證據(jù)，并據(jù)此得出一個結(jié)論——EBV可能在伯基特氏淋巴瘤的發(fā)生中有著重要作用。

▲豪森博士與費城兒童醫(yī)院實驗室的兩名技術(shù)人員的合影（圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)）

1969年，豪森博士接受了德國維爾茨堡大學(xué)（University of Würzburg）新成立的病毒學(xué)研究所的負責(zé)人埃伯哈德·韋克（Eberhard Wecker）教授的邀請回到了德國，并迅速成立了自己的獨立研究小組全力對EBV展開研究，目的是證明EBV的DNA會持續(xù)存在于伯基特氏淋巴瘤的每個腫瘤細胞中，但不會在那些細胞中建立持續(xù)的感染。

在解決了從產(chǎn)生病毒的細胞中提取出足夠數(shù)量EBV的DNA這一大難題后，豪森博士在1969年年底獲得了第一份可用的數(shù)據(jù)，并證實了不產(chǎn)生EBV的伯基特氏淋巴瘤細胞系Paji的每個細胞都含有多個EBV的DNA拷貝。這可能是人類惡性腫瘤中有持續(xù)存在腫瘤病毒DNA的首個證明。不久之后，豪森博士也在伯基特淋巴瘤和鼻咽癌的活檢樣本中證實存有EBV的DNA。

改變研究方向，揪出導(dǎo)致宮頸癌的真兇

1972年，豪森博士被任命為埃爾蘭根-紐倫堡大學(xué)（Universit?t Erlangen-Nürnberg）新成立的臨床病毒學(xué)研究所的主席。在他上任后，他將研究方向放在了找到導(dǎo)致宮頸癌的傳染性病原體上。在當(dāng)時，大家普遍推測單純皰疹病毒2型（HSV-2）是導(dǎo)致女性患宮頸癌的罪魁禍首。因為這種病毒能通過性傳播，并且一些宮頸癌樣本中也出現(xiàn)了HSV-2的DNA片段。

為了驗證這一推測，豪森博士利用當(dāng)年研究EBV時積累的技術(shù)經(jīng)驗，聯(lián)系了一些同事讓他們檢查宮頸癌樣本中是否含有HSV-2的DNA。但出人意料的是，這些樣本中都沒有檢測到HSV-2的DNA序列。豪森博士開始懷疑，HSV-2應(yīng)該不是真正的兇手。

在過去多年里，豪森博士研究了大量聲稱尖銳濕疣能夠轉(zhuǎn)變成鱗狀細胞癌的報道，這些報道指出，在尖銳濕疣樣本中能檢測到人乳頭瘤病毒顆粒。這些關(guān)鍵線索使他產(chǎn)生了一個新的假設(shè)——導(dǎo)致宮頸癌的兇手或許就是人乳頭瘤病毒。基于這一假設(shè)，豪森博士立即啟動了針對乳頭瘤病毒的研究計劃。

在當(dāng)?shù)匾患裔t(yī)院皮膚科的幫助下，豪森博士獲得了大量跖疣樣本，他也首次發(fā)現(xiàn)不同疣之間的DNA可能出現(xiàn)雜交。這暗示著，乳頭瘤病毒存在非常多的種類。

▲電鏡下的HPV（圖片來源：CNX OpenStax，CC BY 4.0 

<https://creativecommons.org/licenses/by/4.0>，via Wikimedia Commons）

到1979年末，豪森博士與同事合作，終于首次從尖銳濕疣中分離出了HPV-6，不過他們并未在宮頸癌樣本中檢測到HPV-6。這些經(jīng)驗讓他們進一步從尖銳濕疣中找到了HPV-11，這是一種從喉乳頭瘤中來源的病毒類型。

這一次，24份宮頸癌樣本中有1份顯示出HPV-11陽性。這是豪森博士和同事首次見證宮頸癌和HPV具有聯(lián)系的證據(jù)。他們肯定，應(yīng)該有別的HPV可能與宮頸癌具有高度聯(lián)系。1983年，HPV-16被發(fā)現(xiàn)了，它出現(xiàn)在了約50%的宮頸癌樣本中；接下來是HPV-18，它在多種宮頸癌細胞系中出現(xiàn)的比例為20%。

之后的兩年中，更多證據(jù)顯示這兩種病毒在宮頸癌進展中有著重要作用。比如它們通常會整合進癌細胞基因組。宮頸癌前病變也會含有這些病毒，并表現(xiàn)出相應(yīng)的基因表達模式。

2008年，豪森博士實現(xiàn)了他16歲時許下的宏愿，因“發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致宮頸癌的人乳頭瘤病毒”與另外兩位科學(xué)家共同分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，另外兩人因發(fā)現(xiàn)人類免疫缺陷病毒（HIV）而獲獎。

▲2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者（圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)）

HPV疫苗誕生，人類首次有底氣“徹底消滅”一種癌癥

豪森博士發(fā)現(xiàn)HPV病毒是導(dǎo)致宮頸癌的病原體為人類攻克宮頸癌提供了明確的“靶點”，科學(xué)家們在這一基礎(chǔ)上開始研制相關(guān)疫苗。2006年，首款HPV疫苗問世，用于預(yù)防宮頸癌前病變和宮頸癌，為全球女性送上了一份“科學(xué)禮物”。

盡管HPV疫苗的整體防護效果需要至少到2030年才能看得出來，但在一些接種率較高的國家，初步數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示疫苗能夠減少人群患宮頸癌的比例。比如接種率很高的澳大利亞，年輕女性發(fā)生生殖器疣和宮頸癌前病變的概率已經(jīng)迅速下降。

圖片來源：123RF

基于HPV疫苗展現(xiàn)出的強大作用，世界衛(wèi)生組織在2020年11月17日啟動了加速消除宮頸癌的全球戰(zhàn)略，這是人類歷史上首次承諾有望消滅一種癌癥。該戰(zhàn)略到2030年的階段目標是，參與行動的194個成員國的HPV疫苗接種覆蓋率達到90%、篩查覆蓋率達到70%，以及宮頸癌前病變和宮頸癌治療的可及性達到90%。

盡管仍處于早期階段，但是這場抵御病毒，拯救生命的戰(zhàn)役已經(jīng)開始吹起勝利的號角，在未來可預(yù)見的日子里，凱旋的消息將傳遍世界每個角落。這或許也是豪森博士最期望看到的美好未來。

在諾獎獲得者的人物自傳中他寫道：“回顧過去，我在科學(xué)領(lǐng)域主要致力于探究感染因素對人類癌癥的貢獻程度，希望這能為癌癥的預(yù)防、診斷甚至治療開拓新的途徑。現(xiàn)在看來，我為此付出的努力已初見成效，這讓我感到非常欣慰?！?/p>

尾聲

自1960年代以來，豪森博士就將大部分工作都花在了尋找病毒與癌癥之間可能存在的聯(lián)系上。事實上在很長一段時間內(nèi)，他的假設(shè)遭到了其他醫(yī)生的廣泛懷疑甚至嘲笑。盡管如此，這并沒有打消豪森博士的積極性，他堅定地繼續(xù)進行研究，證明了自己的觀點，并使HPV疫苗的開發(fā)成為了可能。他的故事告訴我們，即使主流觀點不在我們一方時，只要我們有信念，并拿出行動去實踐，也有可能找到真理，做出重要的貢獻。

由于他奠基性的工作和奉獻精神，豪森博士一生獲得了無數(shù)國家級和國際級的獎項，并獲得了36個榮譽博士學(xué)位以及7個名譽教授職位。豪森博士的離去使世界失去了一位偉大的科學(xué)家，人類的福祉失去了一位堅定的捍衛(wèi)者，病毒學(xué)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域失去了一位真正的開拓者。但他對未知的好奇心、對真理的執(zhí)著追求，以及面對困難和挑戰(zhàn)時的毅力都將被銘記，他的精神也將繼續(xù)激勵一代又一代的年輕后輩們。讓我們向豪森博士表示最深的敬意和最誠摯的懷念！