美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）2022年會(huì)于3月18日至21日以線下結(jié)合線上會(huì)議的形式召開。作為全球婦科腫瘤領(lǐng)域的盛會(huì)，SGO年會(huì)匯聚了婦科腫瘤學(xué)領(lǐng)域的頂尖專家和學(xué)者，展示婦科腫瘤領(lǐng)域最新的研究進(jìn)展及最佳的臨床實(shí)踐。

子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，北京大學(xué)人民醫(yī)院王建六教授團(tuán)隊(duì)全程關(guān)注SGO 2022年會(huì)上子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌等方面的最新進(jìn)展，精心篩選出會(huì)議上的重要發(fā)言和臨床研究進(jìn)展，形成系列報(bào)道，與廣大讀者分享。

撰稿：趙路陽主治醫(yī)師、郝娟主治醫(yī)師、李赫博士

審核：張果副主任醫(yī)師、王建六教授

單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院

一、Eric Rios-Doria教授：子宮內(nèi)膜癌分子分型的一項(xiàng)單中心回顧性研究

目的

利用二代測(cè)序（NGS）和免疫組化技術(shù)（IHC）進(jìn)行子宮內(nèi)膜癌患者的分子分型，并基于分子數(shù)據(jù)評(píng)估臨床、病理和生存結(jié)局。

方法

采用二代測(cè)序技術(shù)（MSK-IMPACT）檢測(cè)2014年到2020年原發(fā)性及復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者341-505相關(guān)基因。利用MSK-IMPACT對(duì)樣本POLE突變、TP53突變和MSI評(píng)分的結(jié)果進(jìn)行癌癥基因組圖譜（TCGA）分子分型，以及根據(jù)病理報(bào)告中錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白和p53免疫組化結(jié)果納入研究。根據(jù)現(xiàn)有的NGS和IHC數(shù)據(jù)，未按TCGA分類的被排除。收集在本研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行了首次分期手術(shù)或治療子宮內(nèi)膜癌患者的臨床、病理和生存資料。為了避免偏倚，僅將復(fù)發(fā)之前進(jìn)行二代測(cè)序結(jié)果用于生存分析，并選用適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析。

結(jié)果

對(duì)2174例子宮內(nèi)膜癌樣本進(jìn)行了MSK-IMPACT測(cè)序。除40例無法分類的病例外，2134例腫瘤樣本對(duì)應(yīng)2066例患者，其中原發(fā)1712例（80%），復(fù)發(fā)409例（19%）。分子分型亞型如下，5%為POLE突變型（n=113），22%為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H，n=479），38%為高拷貝型（CN-H，n=818），34%為低拷貝型（n=724）。免疫組化結(jié)果發(fā)現(xiàn)，16%的POLE突變型中發(fā)現(xiàn)了錯(cuò)配修復(fù)缺陷，而在12%的POLE突變型及2%的MSI-H亞型中發(fā)現(xiàn)了p53突變。但這并不影響分型，而且錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白和p53免疫組化結(jié)果均與測(cè)序結(jié)果一致。

91%的CN-H為非子宮內(nèi)膜樣癌，以及67%的子宮內(nèi)膜樣癌FIGO分級(jí)中G3級(jí)，而在POLE突變型、MSI型和CN-L型在非子宮內(nèi)膜樣癌及子宮內(nèi)膜樣癌G3級(jí)中所占的比例分別為10%~32%和17%~21%（P<0.05）。1118例原發(fā)腫瘤患者NGS結(jié)果可用于生存分析。中位隨訪22.5個(gè)月（0.5~214個(gè)月），3年無進(jìn)展生存率，POLE突變型組為97%（SE 2.0），CN-L組為90%（SE 2.1），MSI-H組為80%（SE 3.1）及CN-H組為46%（SE 3.5）（P<0.01）。3年總生存率，POLE組為100%，MSI-H組為94%（SE 2.1），CN-L組為93%（SE 2.2）， CN-H組為71%（SE 3.6）（P<0.01)。在校正年齡、分期和組織病理后，CN-H亞型仍然影響腫瘤的復(fù)發(fā)（HR=6.2，95%CI 1.5~26.6，P=0.04）。

結(jié)論

該分子分型方法結(jié)合了二代測(cè)序和免疫組化分析，可以作為TCGA采用的全外顯子組測(cè)序的替代方法。CN-H是無進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，CN-H亞型子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后最差。未來關(guān)于治療方案的研究應(yīng)考慮CN-H的組織學(xué)異質(zhì)性。

二、Amy Jamieson教授：基于分子分型對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者輔助治療效果進(jìn)行分層

背景

2013年，TCGA發(fā)布子宮內(nèi)膜癌四種分子分型后，溫哥華和萊登的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種臨床實(shí)用的子宮內(nèi)膜癌ProMisE分型方法。該方法利用POLE基因測(cè)序和免疫組化檢測(cè)MMR蛋白、p53蛋白表達(dá)，將子宮內(nèi)膜癌分為POLEmut、MMRd、NSMP/p53wt及p53abn型。子宮內(nèi)膜癌分子分型除了具有預(yù)后預(yù)測(cè)意義，最有前景的應(yīng)用也許是對(duì)輔助治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值。PORTEC-3是一項(xiàng)比較高危子宮內(nèi)膜癌患者放化療與單純放療療效的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，從分子分型角度分析，p53abn型子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用化療+盆腔放療的預(yù)后顯著優(yōu)于單純盆腔放療，而在MMRd和NMSP型子宮內(nèi)膜癌患者中未觀察到該優(yōu)勢(shì)，POLEmut患者即使在高危組中也預(yù)后極佳。

目的

基于分子分型對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者輔助治療的效果進(jìn)行分層。

方法

本研究聯(lián)合了溫哥華ProMisE發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)隊(duì)列、德國(guó)驗(yàn)證隊(duì)列及跨加拿大項(xiàng)目（29個(gè)中心），對(duì)2506例子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行ProMisE分子分型。應(yīng)用4種分子分型對(duì)基于ESMO 2016年風(fēng)險(xiǎn)分層的子宮內(nèi)膜癌患者輔助治療效果進(jìn)行評(píng)估。

結(jié)果

納入病例的分子分型情況如下：185例POLEmut型（7.4%），642例MMRd型（25.6%），1239例NSMP型（49.4%），440例p53abn型（17.6%）。這些患者中80%為子宮內(nèi)膜樣癌，75%為IA和IB期。但不同分子分型患者病理類型的分布與此不同，例如，POLEmut型子宮內(nèi)膜癌患者中，幾乎90%是子宮內(nèi)膜樣癌，而p53abn型病例中子宮內(nèi)膜樣癌僅占22%。在侵襲性強(qiáng)的p53abn型中，約10%屬于低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌（1級(jí)和2級(jí)），這些病例近半數(shù)為II~IV期。

ESGO/ESTRO/ESP 2020子宮內(nèi)膜癌指南已將分子分型整合到風(fēng)險(xiǎn)分層和治療指導(dǎo)中。根據(jù)該指南，在44%的POLEmut型子宮內(nèi)膜癌患者中可能存在過度治療，因?yàn)樗齻兘邮芰溯o助放療+/-化療，但沒有任何明顯獲益證據(jù)；而45%的p53abn型子宮內(nèi)膜癌患者可能沒有得到足夠的治療，因?yàn)樗麄儧]有接受術(shù)后輔助化療；在MMRd型的ESMO高危及晚期轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌中，在放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合輔助化療沒有生存獲益；而在p53mut型ESMO高危及晚期轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌患者中，與單純放療相比，輔助放化療顯著改善DSS和OS；在NSMP型ESMO高危及晚期轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌患者中，單純放療患者的預(yù)后優(yōu)于放化療聯(lián)合治療患者。在POLEmut型ESMO高危子宮內(nèi)膜癌患者中，僅發(fā)生少量疾病相關(guān)事件，該分型患者死亡多與子宮內(nèi)膜癌不相關(guān)。

結(jié)論

本研究結(jié)果與PORTEC-3試驗(yàn)的分子分析一致，在輔助放療基礎(chǔ)上加用化療并不改善MMRd和NSMP型子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后，但聯(lián)合放化療確實(shí)能夠顯著改善p53abn型患者的預(yù)后。

三、Lindsay Borden教授：MLH1高甲基化預(yù)測(cè)帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者治療中的不良預(yù)后

背景

晚期及復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后差，治療選擇有限。目前，針對(duì)錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）研究發(fā)展日新月異，2017年帕博利珠單抗（pembrolizumab）獲批，2020年多塔利單抗（dostarlimab）獲批。目前子宮內(nèi)膜癌dMMR檢測(cè)已成為標(biāo)準(zhǔn)流程，dMMR子宮內(nèi)膜癌患者對(duì)ICIs治療的反應(yīng)率達(dá)40%~60%。研究提示，子宮內(nèi)膜癌中發(fā)生的dMMR，25%源于MMR基因的胚系或體細(xì)胞突變（g/s-dMMR），75%源于MLH1啟動(dòng)子高甲基化（hMLH1）。進(jìn)一步研究顯示，hMLH1腫瘤患者預(yù)后更差，無復(fù)發(fā)生存率降低，并與高級(jí)別腫瘤、淋巴血管間隙浸潤(rùn)（LVSI）、分期晚及高齡相關(guān)。

目的

以子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生dMMR的機(jī)制進(jìn)行分層，確定帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜樣腺癌患者中的反應(yīng)率、無復(fù)發(fā)生存期和總生存期。

方法

這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，納入2017-2021年間所有接受帕博利珠單抗治療的復(fù)發(fā)性或晚期dMMR子宮內(nèi)膜癌患者，根據(jù)dMMR發(fā)生機(jī)制進(jìn)行分層，應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、Wilcox秩和檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并應(yīng)用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)比較兩組的生存差異。

結(jié)果

共入組患者18例，中位隨訪9.5個(gè)月，總反應(yīng)率（RR）為38.8%（7/18），其中hMLH1所致dMMR有12例，g/s-dMMR所致dMMR有6例（其中MLH1胚系突變所致1例，MSH6胚系突變所致2例，MSH2/6體細(xì)胞突變所致2例，PMS2胚系突變所致1例）。hMLH1組和g/s-dMMR組患者在BMI（40.9 vs. 28.5 kg/m2，P=0.003）、子宮內(nèi)膜樣腺癌占比（91.7% vs. 50%）及既往僅接受一線治療比例（66.7% vs. 100%）方面具有顯著差異，而兩組患者在年齡、種族、腫瘤分期、分級(jí)和腫瘤突變負(fù)荷方面無顯著差異。

hMLH1組和g/s-dMMR組患者對(duì)帕博利珠單抗的反應(yīng)率（25% vs. 66.7%，P=0.141）及臨床受益率（50% vs. 100%，P=0.054）無顯著差異。但g/s-dMMR組患者中位無復(fù)發(fā)生存期（未達(dá)到 vs. 4個(gè)月，P=0.031）及總生存期（未達(dá)到 vs. 8.5個(gè)月，P=0.037）顯著優(yōu)于hMLH1組。

結(jié)論

復(fù)發(fā)性或晚期dMMR子宮內(nèi)膜癌患者目前被視為一個(gè)整體，但hMLH1所致dMMR子宮內(nèi)膜癌患者對(duì)ICIs治療反應(yīng)欠佳，因此，dMMR發(fā)生機(jī)制應(yīng)被視為未來臨床試驗(yàn)的分層因素。進(jìn)一步研究擬聯(lián)合杜克大學(xué)多部位子宮內(nèi)膜樣癌分子靶向治療聯(lián)合會(huì)，將入組患者擴(kuò)增至60例以驗(yàn)證該研究結(jié)果。

四、子宮內(nèi)膜癌患者原發(fā)病灶與轉(zhuǎn)移病灶中錯(cuò)配修復(fù)缺陷是否需要重新檢測(cè)？

背景

子宮內(nèi)膜癌的分子特征與預(yù)后具有明顯相關(guān)性。錯(cuò)配修復(fù)（MMR）缺陷是子宮內(nèi)膜癌患者中具有預(yù)測(cè)預(yù)后及指導(dǎo)治療的常見基因型，具有這種基因型及分子特征的腫瘤患者預(yù)后較好，MMR缺陷患者具有患Lynch綜合征風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)MMR缺陷也是免疫治療的生物標(biāo)記物。2017年5月，帕博利珠單抗被批準(zhǔn)應(yīng)用于微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變（MSI-H）型或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（MMR-D）型子宮內(nèi)膜癌患者的治療。此后，帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼應(yīng)用于微衛(wèi)星穩(wěn)定的復(fù)發(fā)惡性患者也獲得認(rèn)可。原發(fā)腫瘤患者經(jīng)過手術(shù)和/或輔助治療后，部分耐藥腫瘤細(xì)胞克隆持續(xù)存在，同時(shí)出現(xiàn)新的腫瘤細(xì)胞克隆，這些細(xì)胞共同增殖發(fā)展形成復(fù)發(fā)灶。

目的

明確MMR缺陷在復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的原發(fā)病灶和復(fù)發(fā)病灶中是否具有一致性。

方法

共納入32例同時(shí)具備原發(fā)病灶及復(fù)發(fā)病灶的復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，原發(fā)及復(fù)發(fā)病灶均經(jīng)病理醫(yī)生再次確診，應(yīng)用免疫組化方法對(duì)原發(fā)病灶及復(fù)發(fā)病灶MMR蛋白表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè)。入組患者診斷時(shí)的中位年齡62.5（39.8~84.9）歲，臨床分期IA期20例（61%），IB期8例（24%），III期2例（6%），IV期2例（6%）；腫瘤分級(jí)G1級(jí)10例（31%），G2級(jí)9例（28%），G3級(jí)13例（41%）；組織學(xué)類型包括子宮內(nèi)膜樣癌27例（82%），漿液性癌2例（6%），癌肉瘤2例（6%），漿液及子宮內(nèi)膜樣癌混合性腫瘤1 例（3%）?；颊叩闹形粺o復(fù)發(fā)時(shí)間18.3（5.5~117.4）個(gè)月，中位總生存期70.7（20.4~303.9）個(gè)月。

結(jié)果

原發(fā)灶中有6例（6/32，19%）檢測(cè)出MMR-D，而復(fù)發(fā)灶中，除原有6例檢測(cè)出MMR-D（MMR蛋白表達(dá)缺失情況與原發(fā)灶完全一致），另有3例（3/32，9%）復(fù)發(fā)灶檢測(cè)出新發(fā)MMR-D。在檢測(cè)方法上，首選免疫組化，其檢測(cè)周期短，容易進(jìn)行，成本低，能夠得到驅(qū)動(dòng)基因信息并且需要標(biāo)本量少，而PCR或NGS在不同程度上增加了檢測(cè)周期、花費(fèi)和標(biāo)本量，并且普及性較差，不能提供驅(qū)動(dòng)基因信息。

結(jié)論

子宮內(nèi)膜癌患者原發(fā)灶中19%可檢測(cè)出MMR-D，具有MMR-D的子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤復(fù)發(fā)后，復(fù)發(fā)病灶仍可檢測(cè)出與原發(fā)病灶一致的MMR-D；無MMR-D的子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤復(fù)發(fā)后，有9%的患者復(fù)發(fā)病灶可檢測(cè)出新發(fā)MMR-D。這種腫瘤克隆的演變?yōu)閺?fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者提供了具有治療指導(dǎo)意義的生物標(biāo)記物。因此，建議對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)病灶重新進(jìn)行MMR-D檢測(cè)。

專家簡(jiǎn)介

王建六教授

北京大學(xué)人民醫(yī)院副院長(zhǎng)，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，婦產(chǎn)科主任，婦產(chǎn)科教研室主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)常委、中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)常委、全國(guó)女性盆底疾病學(xué)組副組長(zhǎng)、中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)主任委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)副主任委員、北京市醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)會(huì)長(zhǎng)、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)生殖健康分會(huì)副主任委員、中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病變分會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)藥健康促進(jìn)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)副主任委員、國(guó)家衛(wèi)計(jì)委婦科內(nèi)鏡培訓(xùn)專家組副組長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦瘤專業(yè)委員會(huì)常委、擔(dān)任J of Gynecol surgery, Int J Ob & Gyn Res，J Gynecol Oncology等國(guó)際雜志編委，《中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志》副主編，《中華臨床醫(yī)師雜志（電子版） 》副總編輯、《中華婦產(chǎn)科雜志》等雜志常務(wù)編委和編委。

張果副主任醫(yī)師

北京大學(xué)人民醫(yī)院婦科副主任醫(yī)師、專業(yè)方向：婦科腫瘤、社會(huì)兼職：中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè)委員會(huì)秘書、中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)常務(wù)副主任委員、中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)生殖道疾病診治分會(huì)青年委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會(huì)婦科腫瘤標(biāo)志物協(xié)作組委員。

趙路陽主治醫(yī)師

北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科主治醫(yī)師，博士，專業(yè)方向?yàn)閶D科腫瘤，主要研究方向?yàn)樽訉m內(nèi)膜癌分子分型。以第一作者發(fā)表多篇SCI論文，累積影響因子＞20分，并多次參加國(guó)內(nèi)外會(huì)議交流。

郝娟主治醫(yī)師

醫(yī)學(xué)博士，畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，師從王建六教授，北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科主治醫(yī)師，北京大學(xué)婦科腫瘤?？漆t(yī)師。主要研究方向是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制，承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金1項(xiàng)。

李赫博士

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部2016級(jí)八年制婦產(chǎn)科博士在讀，導(dǎo)師王志啟教授；主要研究方向：子宮內(nèi)膜癌淋巴轉(zhuǎn)移機(jī)制。