美國婦科腫瘤學(xué)會（SGO）2022年會于3月18日至21日以線下結(jié)合線上會議的形式召開。作為全球婦科腫瘤領(lǐng)域的盛會，SGO年會匯聚了婦科腫瘤學(xué)領(lǐng)域的頂尖專家和學(xué)者，展示婦科腫瘤領(lǐng)域最新的研究進(jìn)展及最佳的臨床實踐。

宮頸癌和外陰癌是女性生殖系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院隋龍教授團(tuán)隊全程關(guān)注SGO 2022年會上宮頸癌和外陰癌等方面的最新進(jìn)展，精心篩選出會議上的重要發(fā)言和臨床研究進(jìn)展，形成系列報道，與廣大讀者分享。

撰稿：叢青副主任醫(yī)師、陳子任博士

審核：隋龍教授

單位：復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

一、Annelise Wilhite教授：外陰和陰道黑色素瘤，二者一樣嗎？

美國南阿拉巴馬大學(xué)米切爾癌癥研究所Annelise Wilhite教授進(jìn)行了外陰陰道黑色素瘤、外陰和陰道黑色素瘤是否相同的主題匯報。

外陰陰道黑色素瘤（VVM）是一種罕見的不良預(yù)后疾病，其中外陰黑色素瘤發(fā)病率在1.36/百萬，陰道黑色素瘤在0.38/百萬，外陰黑色素瘤患者的5年生存率為58%，陰道黑色素瘤患者則為27%，相比之下，皮膚黑色素瘤（CM）患者的5年生存率則達(dá)到81%。相對于皮膚黑色素瘤，VVM患者的多種基因表達(dá)存在差異，如ATRX、SF3B1、KIT、BRAF；還有多種細(xì)胞通路存在差異，如mRNA Splicing、DNA Damage Sensors、Cell Cycle、Chromatin Remodeling；免疫治療標(biāo)志物的表達(dá)也不同，如TMB-H在VVM患者中極低，而在CM患者中很高。

Wilhite教授提出問題，是否可以將外陰和陰道黑色素瘤混為一談，二者分子表達(dá)的差異是否與不良預(yù)后相關(guān)。其研究組遂收集了46例陰道黑色素瘤標(biāo)本和137例外陰黑色素瘤標(biāo)本，行全轉(zhuǎn)錄組測序、全外顯子組測序和免疫組化分析。

兩組患者的病例信息如下表，陰道黑色素瘤大部分是原發(fā)性，外陰黑色素瘤絕大部分是轉(zhuǎn)移的。

兩組標(biāo)本中的基因表達(dá)情況如下表，除了SF3B1，其他無明顯差異。

兩組標(biāo)本中的免疫檢查點基因表達(dá)情況無明顯差異，如CD80、CD86、CD274、CTLA4、HAVCR2、IFNG、IDO1、LAG3、PDCD1、PDCD1LG2等。腫瘤免疫環(huán)境中，除了M2巨噬細(xì)胞在陰道黑色素瘤中表達(dá)較高、有明顯差異外，其余均無明顯差異。而在免疫治療標(biāo)志物中，只有PD-L1在兩者中有表達(dá)（外陰黑色素瘤中32.7%，陰道黑色素瘤中40%，無明顯差異），其余指標(biāo)均不表達(dá)，如dMMR/MSI-H和TMB-H。

兩組患者總的預(yù)后曲線如下圖。

與皮膚黑色素瘤患者相比，陰道黑色素瘤患者的預(yù)后更差，外陰黑色素瘤患者的差異則無統(tǒng)計學(xué)意義。

應(yīng)用免疫治療后，相對于皮膚黑色素瘤患者，陰道和外陰黑色素瘤患者的預(yù)后均較差，其中外陰黑色素瘤患者的預(yù)后更差。

該研究存在如下缺陷：（1）由于批次關(guān)系，并非所有腫瘤測序時都測量了相同的基因；（2）原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性腫瘤樣本部位可能會影響分子表達(dá)或免疫情況；（3）缺少腫瘤大小、分級、轉(zhuǎn)移等數(shù)據(jù)；（4）治療信息有限，難以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。

基于以上分析可以認(rèn)為，陰道和外陰黑色素瘤患者的免疫分子表型相似，對免疫治療的反應(yīng)都很差。

二、John J. Wallbillich教授：外陰陰道鱗癌基因圖譜分析

目前，外陰陰道鱗狀細(xì)胞癌（VSC）具有雙重發(fā)病機(jī)制，即HPV相關(guān)且與HPV無關(guān)，而關(guān)于VSC的基因組信息知之甚少，且轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性VSC 患者的治療選擇極為有限。美國Karmanos癌癥研究所/韋恩州立大學(xué)John J. Wallbillich教授為大家?guī)砹送怅庩幍厉[癌基因圖譜分析的主題報告。

該研究試圖探索VSC的基因組數(shù)據(jù)和免疫治療的可能性，尤其著重探討帕博利珠單抗、納武利尤單抗治療的可行性。研究共選用了581例VSC患者的組織標(biāo)本，收集了包括臨床信息、二代基因測序（NGS-592，人全外顯子突變檢測WES）、HPV16/18狀態(tài)，PD-L1（IHC）、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（dMMR）（IHC、FA、NGS）。

患者的臨床信息如下，共計581例VSC患者，其中62例HPV16/18+者，59例HPV16/18-且TP53突變者。

VSC患者中45.2%有TP53通路改變、染色質(zhì)重構(gòu)，以及PI3K位列2/3。

免疫治療靶點的相關(guān)檢測提示，SP-142、PD-L1的陽性率分別有90.8%、78.9%。

總的基因圖譜如下圖所示，值得注意的是，HPV陽性患者中TP53突變率為0。

該研究著重探討了免疫治療藥物應(yīng)用于CDKN2A、P53野生型和CDKN2A、P53突變型患者中的治療效果，可以看出P53野生型患者的預(yù)后要明顯好于P53突變者。

綜合以上數(shù)據(jù)可以得出，HPV16/18+的VSC患者具有顯著更高的PI3K通路活性，HPV16/18-且TP53突變型的VSC患者具有明顯更高的活性端粒酶維持和細(xì)胞周期途徑。VSC患者中的TP53和CDKN2A突變似乎僅限于HPV16/18-腫瘤，而這些患者接受免疫治療可能效果不佳。

三、Ran Catherine Zhang教授：外陰佩吉特病的熒光素標(biāo)識

外陰佩吉特病是最常見的乳腺外佩吉特病部位，20%伴發(fā)癌癥，侵襲性佩吉特病占外陰癌患者的比例低于2%。Ran Catherine Zhang教授帶來了外陰佩吉特病熒光素標(biāo)識的主題報告，著重介紹了外陰佩吉特病熒光素標(biāo)識的步驟及其優(yōu)勢。

目前對外陰佩吉特病患者的主要治療方法是廣泛的局部切除或外陰切除術(shù)，但復(fù)發(fā)常見，同時也有使用咪喹莫特治療該病的早期數(shù)據(jù)。熒光素標(biāo)識于1991年由Jose Misas博士首次描述，該方法改進(jìn)了對病變邊緣的識別。對其的應(yīng)用主要分為兩個步驟，即門診熒光素標(biāo)識和外陰活檢、切除手術(shù)。

第一例病例是一名80歲患者，有外陰炎和陰唇瘙癢，右陰唇活檢結(jié)果提示外陰佩吉特病。手術(shù)標(biāo)本所有活檢均顯示佩吉特病伴去分化子宮內(nèi)膜腺癌、高級別乳頭狀尿路上皮癌。病例2是一名70歲有慢性外陰灼痛的患者。注射熒光素后行左外陰切除術(shù)，病理檢查提示陰蒂前方小部分切緣陽性，其余為陰性。熒光素標(biāo)識的優(yōu)點包括（1）幫助達(dá)到更好的切緣狀態(tài)，（2）侵入性很低，（3）所需材料簡單、經(jīng)濟(jì)。

專家簡介

隋龍教授

醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院宮頸與陰道早期病變診治中心主任。國際宮頸病理和陰道鏡聯(lián)盟（IFCPC）理事，國際外陰陰道疾病研究學(xué)會（ISSVD）委員，中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會（CSCCP）副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科醫(yī)師分會陰道鏡與宮頸病變專業(yè)委員會（CCNC）副主任委員，中國婦幼保健協(xié)會婦科病理專業(yè)委員會副主任委員等。

近年來專注于女性生殖道HPV感染相關(guān)疾病的基礎(chǔ)與臨床研究，對宮頸、陰道、外陰和肛門上皮內(nèi)瘤變的臨床診療開展了一系列臨床研究并體現(xiàn)在國內(nèi)外專業(yè)指南或?qū)＜夜沧R的制定中。對外陰白色病變與頑固性瘙癢的發(fā)病機(jī)制、女性下生殖道感染的病原分析與耐藥機(jī)制研究也有獨到的見解。

主持國家自然科學(xué)基金、衛(wèi)生部、國家科技支撐計劃以及上海市科委、上海市衛(wèi)生局等科研項目12項，在國內(nèi)外權(quán)威和核心期刊發(fā)表論文100多篇。主編《實用陰道鏡技術(shù)》、《子宮頸癌篩查及臨床處理：細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)、陰道鏡學(xué)》等。曾獲得省部級科技進(jìn)步獎、醫(yī)療成果獎、中國婦幼健康技術(shù)成果獎多項，研制新藥一種，實用專利多項。

叢青教授

醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院宮頸與陰道早期疾病診治中心秘書。

哈佛大學(xué)全球臨床學(xué)者，中國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會（CSCCP）委員，中國醫(yī)促會婦產(chǎn)科分會青年委員，長三角宮頸癌及女性下生殖道感染防控聯(lián)盟秘書，上海市婦幼保健協(xié)會陰道鏡宮頸病理專委會（SHSCCP）委員，上海市激光學(xué)會青年委員，《疫苗前沿》中青年編委。

以第一/通訊作者發(fā)表論著20篇，其中SCI論文15篇，IF合計57分。論著“A retrospective study of cytology, high-risk HPV, and colposcopy results of vaginal intraepithelial neoplasia patients”獲2019版ASCCP指南引用。參編參譯《宮頸癌篩查及臨床處理》等專著?！杜韵律车兰案刂懿∽円惑w化診治體系的構(gòu)建和應(yīng)用》獲第四屆（2021年）全國婦幼健康科學(xué)技術(shù)獎科技成果獎三等獎 （第二完成人），第一發(fā)明人授權(quán)專利2項。