美國婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）2021年會(huì)于3月19日至25日以線上會(huì)議的形式召開。作為全球婦科腫瘤領(lǐng)域的盛會(huì)，SGO年會(huì)匯聚了婦科腫瘤學(xué)領(lǐng)域的頂尖專家和學(xué)者，展示婦科腫瘤領(lǐng)域最新的研究進(jìn)展及最佳的臨床實(shí)踐。

卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，北京大學(xué)人民醫(yī)院王建六教授婦科腫瘤團(tuán)隊(duì)全程關(guān)注SGO 2021年會(huì)卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌研究方面的最新進(jìn)展，精心篩選出會(huì)議上公布的重要臨床研究，形成3個(gè)系列報(bào)道，與廣大讀者分享。

撰稿：鄧浩、董陽陽、郝娟、梁斯晨、王益勤、趙路陽、左鵬（按姓氏拼音排序）

審核：王建六

單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

一. 子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變患者不需常規(guī)淋巴結(jié)取樣

目的

前哨淋巴結(jié)（SLN）繪圖已成為子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)中的一種標(biāo)準(zhǔn)方法，而其在子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）中的作用尚不明確。本研究旨在探索可以預(yù)測子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變伴發(fā)子宮內(nèi)膜癌的術(shù)前特征，進(jìn)而篩選出在子宮切除時(shí)需行淋巴結(jié)活檢的適應(yīng)人群。

方法

納入2010年到2020年術(shù)前診斷為EIN，且接受手術(shù)治療（微創(chuàng)或開放式子宮切除術(shù)+/-附件手術(shù)和+/-淋巴結(jié)切除術(shù)）的患者。

結(jié)果

在492例術(shù)前診斷EIN的患者中，378例行子宮切除術(shù)，術(shù)后病理顯示275例（73%）為EIN或無殘留病變，103例（27%）診斷子宮內(nèi)膜癌。年齡、種族、合并高血壓與子宮內(nèi)膜癌顯著相關(guān)。另外，術(shù)后病理診斷子宮內(nèi)膜癌的患者，其術(shù)前中位子宮內(nèi)膜厚度（14 mm）明顯高于EIN組（11 mm）。

若術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度以15 mm為切點(diǎn)值，術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度≥15 mm的患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)是術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度<15 mm者的1.77倍。若術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度以20 mm為切點(diǎn)值，術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度≥20 mm者最終診斷子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)是子宮內(nèi)膜厚度＜20 mm者的1.97倍。共有5例（1.3%）被診斷為IB期（>50%肌層侵犯），30例（8%）患者的腫瘤直徑>2 cm，1例（0.3%）組織學(xué)分級為3級，3例（0.8%）淋巴管間隙浸潤（LVSI+）。在這個(gè)隊(duì)列中，只有10例（3%）的患者在手術(shù)時(shí)基于術(shù)中因素（包括冰凍切片）接受了淋巴結(jié)活檢。

結(jié)論

在此大樣本研究中，術(shù)前診斷EIN的患者中，27%的患者最終診斷子宮內(nèi)膜癌，但很少患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危病理因素，達(dá)到需行淋巴結(jié)切除標(biāo)準(zhǔn)的患者更少。子宮內(nèi)膜厚度可能是預(yù)測EIN伴發(fā)子宮內(nèi)膜癌的有用術(shù)前指標(biāo)，可以考慮作為EIN患者行前哨淋巴結(jié)繪圖的指標(biāo)，但尚需開展前瞻性研究。

二. 子宮內(nèi)膜不典型增生女性前哨淋巴結(jié)示蹤的應(yīng)用和成果

目的

子宮內(nèi)膜不典型增生（CAH）患者并發(fā)子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)很高。然而，考慮到淋巴結(jié)清掃術(shù)（LND）的并發(fā)癥，CAH患者既往沒有接受過淋巴結(jié)評估。對于發(fā)現(xiàn)患有隱匿性子宮內(nèi)膜癌的患者來說，缺乏淋巴結(jié)狀況的數(shù)據(jù)是一大臨床挑戰(zhàn)。引入子宮內(nèi)膜癌前哨淋巴結(jié)（SLN）示蹤可減少淋巴結(jié)評估的并發(fā)癥，但對SLN示蹤在CAH女性中的應(yīng)用和結(jié)果知之甚少。本研究調(diào)查了在接受子宮切除術(shù)的CAH患者中SLN示蹤技術(shù)的開展情況、并發(fā)癥和費(fèi)用。

方法

對2012-2018年在Premier Healthcare數(shù)據(jù)庫中接受子宮切除術(shù)的CAH患者進(jìn)行檢查。子宮內(nèi)膜癌患者被排除在外。淋巴結(jié)切除的方式包括SLN示蹤、LND或無淋巴結(jié)評估。

結(jié)果

在10266例接受子宮切除術(shù)的CAH患者中，620例（6.0%）有SLN示蹤，38例（5.2%）有LND，9108例（88.7%）無淋巴結(jié)評估。在研究期間，SLN示蹤由2012年的0.8%上升至2018年的14.0%（17.5倍），而LND則由5.7%上升至6.4%（1.1倍）。

SLN示蹤組并發(fā)癥發(fā)生率為5.2%，LND組為6.9%，未進(jìn)行淋巴結(jié)評估組為6.8%（P=0.28）。兩組在個(gè)體并發(fā)癥、輸血需求和圍術(shù)期死亡率方面沒有差異。接受SLN示蹤（9673美元）和LND（9754美元）女性的中位住院費(fèi)用顯著高于未接受淋巴結(jié)評估的女性（8435美元）。當(dāng)按子宮切除途徑分層時(shí)，SLN示蹤在行腹腔鏡子宮切除術(shù)的患者中費(fèi)用顯著增加，但在行機(jī)器人輔助手術(shù)的患者中費(fèi)用無顯著增加。

結(jié)論

SLN示蹤技術(shù)在子宮內(nèi)膜不典型增生的女性中正在迅速開展。SLN示蹤與圍術(shù)期并發(fā)癥或死亡增加不相關(guān)，但顯著增加了住院費(fèi)用。

三. 普通婦科醫(yī)生和婦科腫瘤醫(yī)生行子宮切除術(shù)治療子宮內(nèi)膜復(fù)雜不典型增生患者的成本-效益分析

目的

子宮內(nèi)膜復(fù)雜不典型增生（CAH）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是全子宮切除術(shù)，該部分患者在子宮切除時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)43%。無論是普通婦科醫(yī)生還是婦科腫瘤醫(yī)生，均會(huì)選擇全子宮切除術(shù)。若普通婦科醫(yī)生切除子宮后發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者，需要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)（LND），這種手術(shù)通常僅由婦科腫瘤醫(yī)生完成。因此，可能需要二次手術(shù)。本研究比較了治療CAH時(shí)由普通婦科醫(yī)生完成的子宮切除術(shù)、由婦科腫瘤醫(yī)生完成的子宮切除術(shù)的成本效益。

方法

使用TreeAge設(shè)計(jì)決策分析模型，以美國每年新診斷的大約20萬例CAH患者為研究對象。比較由普通婦科醫(yī)生完成、婦科腫瘤醫(yī)生完成患者子宮切除術(shù)的費(fèi)用、質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）、是否行淋巴結(jié)清掃、是否需二次手術(shù)行淋巴結(jié)清掃、手術(shù)部位感染和圍術(shù)期死亡率。

結(jié)果

在20萬例CAH患者的病例隊(duì)列中，婦科腫瘤醫(yī)生的手術(shù)方案可減少10744例淋巴結(jié)清掃相關(guān)的二次手術(shù)、546例手術(shù)部位感染及76例圍術(shù)期死亡，并節(jié)省了2.1億美元，增加了1138個(gè)QALY。普通婦科醫(yī)生的手術(shù)方案可減少77例由淋巴清掃造成的圍術(shù)期死亡。其敏感性分析發(fā)現(xiàn)，由婦科腫瘤醫(yī)生主導(dǎo)的子宮切除術(shù)更具成本效益，在降低淋巴結(jié)清掃術(shù)費(fèi)用、手術(shù)部位感染和圍術(shù)期死亡方面可節(jié)省成本，從而提高QALY。

結(jié)論

該分析模型中，由婦科腫瘤醫(yī)生對CAH患者行子宮切除術(shù)，可節(jié)省成本并提高患者QALY。CAH患者為節(jié)省花費(fèi)、避免二次手術(shù)，應(yīng)考慮選擇婦科腫瘤醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)，而非普通婦科醫(yī)生。 

四. 樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗用于晚期子宮內(nèi)膜癌患者

目的

之前1b/2期研究的結(jié)果表明，樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗對既往治療后的晚期子宮內(nèi)膜癌患者有效。本研究闡述了樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗與以鉑類藥物為基礎(chǔ)的醫(yī)生選擇治療對晚期子宮內(nèi)膜癌患者的III期研究結(jié)果。

方法

患者以1:1比例隨機(jī)接受口服樂伐替尼20 mg，每日一次，聯(lián)合靜脈輸注帕博利珠單抗200 mg，每3周一次，或醫(yī)生選擇的治療，即靜脈注射多柔比星60 mg/m2，每3周一次或紫杉醇80 mg/m2，每周一次，給藥3周，停藥1周。入組既往接受過一種鉑類藥物化療方案或最多兩種鉑類藥物化療方案（其中一種在新輔助/輔助治療下）的晚期子宮內(nèi)膜癌患者。隨機(jī)化按DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）狀態(tài)分層；DNA錯(cuò)配修復(fù)功能正常（p-MMR）的患者進(jìn)一步按ECOG評分、地理區(qū)域和既往盆腔放療史分層。

結(jié)果

共有827例患者（p-MMR，n=697；d-MMR，n=130）接受了樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗（ 411例），或醫(yī)生選擇化療治療（416例）。隨機(jī)分配至樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗組患者的中位隨訪時(shí)間為12.2個(gè)月，隨機(jī)分配至醫(yī)生選擇化療治療組患者的中位隨訪時(shí)間為10.7個(gè)月。與醫(yī)生選擇化療治療組相比，樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的p-MMR晚期子宮內(nèi)膜癌患者的中位PFS（6.6 個(gè)月 vs. 3.8個(gè)月，HR=0.60）、所有患者的中位PFS（7.2個(gè)月 vs. 3.8個(gè)月，HR=0.56）均顯著改善。

在p-MMR晚期子宮內(nèi)膜癌患者中，樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療與醫(yī)生選擇化療治療組對比，中位OS（17.4個(gè)月 vs. 12.0個(gè)月，HR=0.68）、所有患者的中位OS（18.3個(gè)月 vs. 11.4個(gè)月，HR=0.62）均顯著延長。樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療患者的ORR，在p-MMR晚期子宮內(nèi)膜癌患者（30.3% vs. 15.1%）、所有患者（31.9% vs. 14.7%）中均顯著高于醫(yī)生選擇化療治療組。

樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的中位治療時(shí)間為231天，醫(yī)生選擇治療為104.5天?？傮w而言，各治療組間治療中出現(xiàn)的任何級別不良事件（TEAE）發(fā)生率相似。89%的接受樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的患者、73%的接受醫(yī)生選擇治療的患者發(fā)生了≥3級TEAE。在樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗組中，30.8%的患者因TEAE而停用樂伐替尼，18.7%的患者停用帕博利珠單抗，14.0%的患者同時(shí)停用兩種治療。最常見的TEAE是高血壓（64%）、甲狀腺功能減退（57%）、腹瀉（54%）和惡心（50%）。

結(jié)論

在p-MMR晚期子宮內(nèi)膜癌患者、不考慮MMR狀態(tài)的晚期子宮內(nèi)膜癌患者中，與醫(yī)生選擇的治療相比，樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在PFS、OS和ORR方面均表現(xiàn)出了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的安全性問題可控，且與既往研究報(bào)告一致。

五. GARNET：Dostarlimab用于子宮內(nèi)膜癌患者的免疫相關(guān)終點(diǎn)分析

目的

Dostarlimab是一種人源化程序性死亡（PD）-1受體單克隆抗體，可有效阻斷其與配體PD-L1的相互作用。GARNET是一項(xiàng)評估Dostarlimab單藥治療實(shí)體瘤患者療效和安全性的I期研究。

方法

這是一項(xiàng)多中心、開放、單臂、劑量遞增和隊(duì)列擴(kuò)展研究。我們報(bào)告了兩個(gè)獨(dú)立的含鉑化療期間或化療后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或晚期子宮內(nèi)膜癌患者隊(duì)列，通過免疫組化的方法鑒別出錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）和無錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MMRp）患者。這些患者接受4療程Dostarlimab（500 mg，每3周）劑量治療后繼續(xù)采用Dostarlimab（1000 mg，每6周）維持治療直至病情進(jìn)展、停藥或退出隊(duì)列。主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR），已于先前報(bào)道。次要終點(diǎn)是基于研究者評估的免疫相關(guān)終點(diǎn)（irORR和irDOR）。

結(jié)果

共有126例dMMR和145例MMRp患者納入研究。其中，103例dMMR和142例MMRp患者有可測量的病灶及足夠的隨訪時(shí)間（6個(gè)月）進(jìn)行主要療效分析。110例dMMR和144例MMRp患者有可測量的病灶及足夠的隨訪時(shí)間（6個(gè)月）進(jìn)行次要療效分析（irORR和irDOR），還有部分患者有可測量的病灶。dMMR患者的irORR為45.5%，MMRp患者的irORR為13.9%。

結(jié)論

實(shí)體瘤患者的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和免疫療效報(bào)告結(jié)果相似。MMRp組預(yù)后更差，其免疫相關(guān)疾病控制率（irDCR）更令人關(guān)注。這項(xiàng)單臂隊(duì)列研究中的潛在獲益有待在隨機(jī)對照試驗(yàn)中獲得證實(shí)。

六.消除美國南部地區(qū)子宮內(nèi)膜癌臨床試驗(yàn)登記中的種族差異

目的

婦科腫瘤臨床試驗(yàn)中種族代表性不足一直是醫(yī)療公平的主要障礙。先前的研究表明，黑人患者參加國家婦科腫瘤組（GOG）試驗(yàn)的登記人數(shù)，比白人少9.8倍。南部地區(qū)多重障礙的存在進(jìn)一步加劇了上述差異。本研究目的是調(diào)查在實(shí)施促進(jìn)少數(shù)族裔患者參加臨床試驗(yàn)項(xiàng)目后本機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)登記情況。

方法

為解決黑人患者登記參加臨床試驗(yàn)的問題，研究組建立了一個(gè)意向性多方面干預(yù)項(xiàng)目?；诒镜貐^(qū)的人口分布特征，雇傭多樣化的人員組成一個(gè)導(dǎo)引員團(tuán)隊(duì)。

結(jié)果

共納入1021例能夠滿足隨訪條件的子宮內(nèi)膜癌患者，為每一例子宮內(nèi)膜癌新患者分配一名導(dǎo)引員，為患者提供臨床試驗(yàn)方面的教育。本研究期間，共84例患者參加了臨床試驗(yàn)。患者在年齡、體重指數(shù)、種族、發(fā)病率、分期和腫瘤組織類型方面相似。277例黑人女性中的23例（8.3%）、718例白人女性中的61例（8.5%）子宮內(nèi)膜癌患者參加了臨床試驗(yàn)?？紤]到美國子宮內(nèi)膜癌校正年齡后的發(fā)病率影響，實(shí)際黑人女性登記人數(shù)與預(yù)期登記人數(shù)相似。分析南部地區(qū)的數(shù)據(jù)，觀察到黑人患者的登記人數(shù)是預(yù)期登記人數(shù)的1.15倍。分析整個(gè)人群數(shù)據(jù)，黑人患者的無進(jìn)展生存期（PFS）較白人患者差（14個(gè)月 vs. 20個(gè)月）。但根據(jù)是否登記臨床試驗(yàn)分層后，黑人與白人患者的PFS相近（13個(gè)月vs. 14個(gè)月）。

結(jié)論

在美國南部地區(qū)，可以通過旨在改善患者護(hù)理的特定干預(yù)措施來消除黑人患者參與臨床試驗(yàn)的差異。特別令人鼓舞的是，參加臨床試驗(yàn)的患者中，無論種族如何，其無進(jìn)展生存期相近。

七.在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系模型中應(yīng)用系統(tǒng)性多組學(xué)分析中揭示其臨床意義

目的

子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系因起源患者的臨床背景不同，故能在臨床研究中高度概括化地反映出不同患者的疾病特征。本文應(yīng)用多基因組學(xué)的方法對多種不同來源的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系模型進(jìn)行分析，并將其與TCGA UCEC患者隊(duì)列的臨床和分子譜分析數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，用以評估細(xì)胞系模型與臨床研究在分子特征上的相關(guān)性。

方法

應(yīng)用全基因組測序（WGS）、轉(zhuǎn)錄組學(xué)（RNAseq）、蛋白質(zhì)組學(xué)（LC-MS/MS and RPPA）分析NCI-EC1、ACI-80、ACI-181、ACI-52、ACI-61、ACI-68、MFE-296、SNGM、HEC1A、RL95-2、Ishikawa、AN3-CA及KLE細(xì)胞系。WGS用于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性分析。Pvclust用于層次聚類分析。LIMMA用于差異分析。

結(jié)果

除了ACI-61、ACI-68 及 KLE細(xì)胞系提示為微衛(wèi)星穩(wěn)定，其余子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系均提示為微衛(wèi)星不穩(wěn)定型。研究所用細(xì)胞系大多起源于歐洲女性患者，但其中Ishikawa、HEC1A和SNG-M源于東亞女性患者，NCI-EC1、ACI-181和ACI-80源于非洲女性患者。基于蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的聚類分析提示，所研究的細(xì)胞系分為顯著不同的兩簇，簇1包括MFE-296、AN3-CA、ACI-68、ACI-61及NCI-EC1細(xì)胞系，簇2包括ACI-80、ACI-52、HEC1A、SNG-M、RL95 -2、KLE、ACI-181和Ishikawa細(xì)胞系。

差異分析提示，簇1細(xì)胞系中間充質(zhì)標(biāo)記物（如波形蛋白）水平升高，而上皮標(biāo)記物（如鈣粘蛋白）水平較低。轉(zhuǎn)錄水平的研究提示，與TCGA UCEC研究患者相比，除NCI-EC1、ACI-52、HEC1A、KLE細(xì)胞系外，簇1細(xì)胞系與子宮內(nèi)膜樣癌顯著相關(guān)。除ACI-68和KLE細(xì)胞系外，大多數(shù)細(xì)胞系均與患者腫瘤微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定顯著相關(guān)，并且在很大程度上與腫瘤高突變負(fù)荷相關(guān)。簇2細(xì)胞系中，除KLE、Ishikawa和HEC1A細(xì)胞系外，其余細(xì)胞系均顯示低體細(xì)胞拷貝數(shù)變化。除KLE細(xì)胞系外，分析提示與激素、有絲分裂或免疫反應(yīng)性分子亞型的腫瘤顯著相關(guān)。

結(jié)論

本研究分析了起源于不同子宮內(nèi)膜癌患者所建立的細(xì)胞系模型，其中包括非洲裔患者的細(xì)胞系模型，即NCI-EC1、ACI-181和ACI-80細(xì)胞系。這些細(xì)胞系模型為不同族裔卵巢癌患者的分子水平變化提供了信息。本研究深入分析了子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系模型，結(jié)果提示，這些細(xì)胞系更多表現(xiàn)為上皮樣（升高的E-Cadherin）或激素依賴的表型變化。這些結(jié)論將進(jìn)一步指導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌的臨床前生物學(xué)研究。