美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）2021年會(huì)于3月19日至25日以線上會(huì)議的形式召開(kāi)。作為全球婦科腫瘤領(lǐng)域的盛會(huì)，SGO年會(huì)匯聚了婦科腫瘤學(xué)領(lǐng)域的頂尖專(zhuān)家和學(xué)者，展示婦科腫瘤領(lǐng)域最新的研究進(jìn)展及最佳的臨床實(shí)踐。

卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)的常見(jiàn)惡性腫瘤，北京大學(xué)人民醫(yī)院王建六教授婦科腫瘤團(tuán)隊(duì)全程關(guān)注SGO 2021年會(huì)卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌研究方面的最新進(jìn)展，精心篩選出會(huì)議上公布的重要臨床研究，形成3個(gè)系列報(bào)道，與廣大讀者分享。

撰稿：竇莎、楊瑩超、王元芬

審核：李藝、王建六

單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

目的

在所有生物標(biāo)記物的亞組中，尼拉帕利可提高新診斷、復(fù)發(fā)和重度預(yù)處理卵巢癌患者鉑類(lèi)化療后的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。OVARIO是一項(xiàng)II期單臂、開(kāi)放性研究，評(píng)估了尼拉帕利+貝伐珠單抗對(duì)一線鉑類(lèi)化療+貝伐珠單抗治療晚期卵巢癌患者的療效。

方法

所有初診為高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣IIIB~IV期卵巢癌的患者，經(jīng)一線鉑類(lèi)化療+貝伐珠單抗治療后完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或無(wú)疾病證據(jù)（NED）者均符合入組標(biāo)準(zhǔn)。接受新輔助化療（NACT）或初次減瘤手術(shù)的患者也可以入選。所有患者在入組時(shí)均接受了檢測(cè)，以確定是否存在HR缺陷（HRd）或程度（HRp）。

貝伐珠單抗劑量為15 mg/kg，3周一次，共給予22個(gè)周期，包括在一線化療期間。根據(jù)基線體重和血小板計(jì)數(shù)，尼拉帕利每天300 mg或200 mg，在完成初始治療后12周內(nèi)開(kāi)始服用，并持續(xù)3年或直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。主要終點(diǎn)是尼拉帕利+貝伐珠單抗維持治療后18個(gè)月的PFS。

結(jié)果

共計(jì)105例患者，大多數(shù)（79%）為Ⅲ期，95%的組織學(xué)為漿液性，接受NACT者占63%，完成初始化療時(shí)63%達(dá)到CR/NED。總的來(lái)說(shuō)，47%的患者為HRd，包括HRd-BRCA突變型和HRd-BRCA野生型。78%的患者尼拉帕利起始劑量為200 mg。6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，PFS率分別為90%、75%。12個(gè)月時(shí)，與治療相關(guān)的最常見(jiàn)3級(jí)以上不良事件為血小板減少、貧血和高血壓（49%的患者既往有高血壓病史）。

結(jié)論

尼拉帕利+貝伐珠單抗聯(lián)合治療的安全性與單藥治療已知的副作用一致，初步數(shù)據(jù)表明聯(lián)合治療安全、有效。

目的

III期SOLO 2研究顯示，與安慰劑相比，奧拉帕利二線維持治療可為鉑敏感復(fù)發(fā)、胚系BRCA（gBRCA）突變的卵巢癌患者帶來(lái)明顯的PFS獲益。奧拉帕利組和安慰劑組的中位PFS分別為19.1個(gè)月、5.5個(gè)月。不過(guò)，奧拉帕利在體細(xì)胞BRCA（sBRCA）突變患者中的前瞻性數(shù)據(jù)很少。ORZORA是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的多中心單臂研究，旨在評(píng)估奧拉帕利二線維持治療在sBRCA或gBRCA突變患者中的療效。

方法

經(jīng)中心評(píng)估的sBRCA或gBRCA患者納入研究，患者均接受奧拉帕利維持治療（400 mg bid）直至疾病進(jìn)展，終點(diǎn)是BRCA突變隊(duì)列和sBRCA突變隊(duì)列的PFS，次要終點(diǎn)包括PFS2和耐受性。

結(jié)果

共計(jì)181例患者納入研究，BRCA突變者145例，其中sBRCA突變55例，gBRCA突變87例，HRR突變33例。sBRCA或gBRCA隊(duì)列的患者特征均衡可比。

2020年4月17日數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位隨訪22.3個(gè)月，BRCA突變隊(duì)列、sBRCA突變隊(duì)列、gBRCA突變隊(duì)列、HRR突變隊(duì)列的中位PFS相似。BRCA突變隊(duì)列的中位PFS2為30.9個(gè)月。最常見(jiàn)的不良事件為惡心、疲勞、貧血和嘔吐。25%、35%的患者分別發(fā)生嚴(yán)重、3級(jí)或3級(jí)以上的不良事件，5%的患者因不良反應(yīng)而停藥。共發(fā)生2例新的原發(fā)性惡性腫瘤，2例急性髓系白血病，無(wú)骨髓增生異常綜合征病例。

結(jié)論

無(wú)論sBRCA突變還是gBRCA突變，奧拉帕利維持治療可帶來(lái)相當(dāng)?shù)腜FS獲益，在非BRCA突變的HRR突變患者中，奧拉帕利也顯示出抗腫瘤活性。結(jié)果表明，除gBRCA突變患者外，鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者可從奧拉帕利維持治療中獲益。

目的

新診斷的晚期卵巢癌患者的疾病復(fù)發(fā)率高，5年生存率僅30%~50%。這種情況下的治療目標(biāo)是延遲復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存期以及增加治愈機(jī)會(huì)。SOLO 1研究顯示，與安慰劑相比，對(duì)一線含鉑化療應(yīng)答的BRCA1/2突變患者可從奧拉帕利維持治療中獲得PFS益處。中位隨訪41個(gè)月時(shí)，奧拉帕利組和安慰劑組的中位PFS分別為未達(dá)到和13.8個(gè)月（HR=0.30，NEJM 2018）。此次報(bào)告了5年隨訪后的數(shù)據(jù)，評(píng)估了奧拉帕利維持治療新診斷的晚期卵巢癌患者的長(zhǎng)期療效和耐受性。

方法

受試者接受奧拉帕利（300 mg bid）或安慰劑治療，療程長(zhǎng)達(dá)2年或直至疾病進(jìn)展。采用改良的RECIST V1.1對(duì)無(wú)瘤生存期（PFS）和無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）進(jìn)行評(píng)估。對(duì)高?；颊撸↖V期、III期PDS術(shù)后有殘留病灶、不能手術(shù)的III期患者或接受過(guò)間歇性手術(shù)的III期患者）、低?；颊撸≒DS RO的III期患者）的PFS進(jìn)行亞組分析。

結(jié)果

奧拉帕利組和安慰劑組分別納入260例、131例患者，兩組的中位治療時(shí)間分別為24.6個(gè)月、13.9個(gè)月。中位隨訪5年時(shí)，奧拉帕利組和安慰劑組的中位PFS分別為56個(gè)月、14個(gè)月。在高危亞組中，奧拉帕利組和安慰劑組分別有42%、17%的患者無(wú)疾病進(jìn)展；低危組中，分別有56%、25%的患者無(wú)疾病進(jìn)展。完全緩解的患者中，疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了63%。

不良事件與既往研究結(jié)果一致，沒(méi)有新的骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病病例報(bào)告，兩組間的原發(fā)性惡性腫瘤新發(fā)病例保持平衡。

結(jié)論

在新診斷的BRCA突變晚期卵巢癌患者中，2年奧拉帕利維持治療帶來(lái)的PFS獲益一直維持到治療結(jié)束后。5年后，幾乎一半的患者無(wú)疾病進(jìn)展，而安慰劑組只有20%。高危組和低危組患者均能取得PFS獲益。在一線含鉑化療后完全緩解的患者中，有超過(guò)50%的患者在隨機(jī)分組后5年沒(méi)有復(fù)發(fā)。目前，在所有PARP抑制劑中，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)為5年，沒(méi)有觀察到新的不良事件。

目的

假設(shè)以BRCA1/2改變和同源重組缺陷（HRD）為特征的基因組不穩(wěn)定腫瘤的突變更多，并且可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑更加敏感。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，基于BRCA1/2、HRD和PD-L1狀態(tài)分析IMagyn050試驗(yàn)的結(jié)局。

方法

IMagyn050是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、III期試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗（CPB）治療中加用阿特珠單抗或安慰劑，隨后給予貝伐珠單抗+阿特珠單抗/安慰劑維持治療的療效和安全性。使用VENTANA SP142確定PD-L1狀態(tài)（PD-L1陽(yáng)性定義為表達(dá)PD-L1的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞≥1%）。

使用FoundationOne檢測(cè)胚系/體系BRCA1/2有害突變、基因組雜合性缺失（gLOH）、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。HRD和同源重組能力（HRP）分別定義為gLOH≥16%、＜16%，與BRCA1/2狀態(tài)無(wú)關(guān)。使用標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)分析和Kaplan-Meier評(píng)價(jià)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）與BRCA1/2、HRD以及PD-L1狀態(tài)之間的相關(guān)性。

結(jié)果

在1301例隨機(jī)分組患者中，1050例的樣本可評(píng)價(jià)BRCA1/2（22%有BRCA1/2突變，78%無(wú)BRCA1/2突變），980例的樣本可評(píng)價(jià)gLOH（46%為HRD，54%為HRP）。BRCA1/2突變者和BRCA1/2非突變者、HRD和HRP腫瘤的中位TMB同樣低。僅3%（29例）可評(píng)價(jià)標(biāo)本的TMB≥10 Mut/Mb，0.3%（3例）為高M(jìn)SI（1例混合，1例未分化，1例其他）。所有的高級(jí)別漿液性病例均為微衛(wèi)星穩(wěn)定。

BRCA1/2突變和HRD腫瘤患者的PFS改善。這提示，PD-L1陽(yáng)性與HRD之間存在相關(guān)性，但與BRCA1/2突變無(wú)關(guān)。無(wú)論BRCA1/2或HRD狀態(tài)如何，在CPB中添加阿特珠單抗均未改善PFS。在PD-L1陽(yáng)性人群中，BRCA1/2突變型和BRCA1/2非突變型以及HRD和HRP的HR值相似。在PD-L1人群中，阿特珠單抗未改善PFS。

結(jié)論

本研究表明，無(wú)論BRCA1/2或HRD狀態(tài)如何，大多數(shù)卵巢腫瘤的TMB均較低。BRCA1/2突變和HRD均與CPB中加用阿特珠單抗組的臨床獲益增加無(wú)關(guān)。PD-L1狀態(tài)與阿特珠單抗加CPB組的PFS數(shù)值增長(zhǎng)更相關(guān)。這是首次在卵巢癌患者中開(kāi)展的雙盲試驗(yàn)，提示BRCA1/2突變或HRD引發(fā)的基因組不穩(wěn)定性并未提高患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性。

目的

為了使恰當(dāng)?shù)幕颊攉@得恰當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)治療，需要能夠反映腫瘤免疫微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞內(nèi)在特征的穩(wěn)定的卵巢癌生物標(biāo)記物。為了解決這一需求以及更好地理解腫瘤微環(huán)境中的免疫圖譜，研究者啟動(dòng)了這項(xiàng)針對(duì)卵巢癌患者的前瞻性研究，命名為卵巢癌精準(zhǔn)醫(yī)療倡議（OCPMI）。該倡議的一部分包括對(duì)初次減瘤術(shù)、間歇性減瘤術(shù)和復(fù)發(fā)時(shí)的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行全面的分子和組織病理學(xué)分析，目的是利用這些分子和組織病理學(xué)數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物，用于篩出免疫治療的人選。

方法

入選超過(guò)100例女性，并在30例卵巢癌患者中檢測(cè)了5種不同的免疫浸潤(rùn)測(cè)量策略，即單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）、多重免疫組化檢測(cè)、PD-L1免疫組化、免疫浸潤(rùn)的H&E分析（Salgado TIL評(píng)分）和NanoString分子亞型。鉑類(lèi)藥物狀態(tài)分為敏感（20例）、耐藥（4例）、難治（3例）和未確定（3例）。

使用10X基因組學(xué)平臺(tái)進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序，使用多種生物信息學(xué)算法對(duì)樣本中存在的細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行注釋。比較單細(xì)胞RNA測(cè)序和多重免疫組化鑒定的細(xì)胞類(lèi)型，并對(duì)鉑類(lèi)耐藥、分子表型等臨床特征進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用Salgado評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TIL評(píng)分，根據(jù)腫瘤比例評(píng)分（TPS）和聯(lián)合比例評(píng)分（CPS）評(píng)估PD-L1免疫組化染色。

結(jié)果

單細(xì)胞RNA測(cè)序結(jié)合多重免疫組化發(fā)現(xiàn)患者內(nèi)和患者間均存在廣泛的異質(zhì)性。PD-1和PD-L1基因在23例（76%）患者的某些細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)，在20例（66%）患者的免疫和上皮細(xì)胞中均有表達(dá)。在4例（12%）患者中觀察到兩種基因均呈現(xiàn)最高表達(dá)。通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序測(cè)定的PD-L1基因表達(dá)水平在免疫組化檢測(cè)中觀察到，高表達(dá)和低表達(dá)范圍內(nèi)顯示出穩(wěn)定的線性。

單細(xì)胞RNA測(cè)序的其他優(yōu)勢(shì)是可以檢測(cè)到PD-L1免疫組化染色缺失的腫瘤樣本中的基因。PD-1/PD-L1基因在4種分子亞型中的表達(dá)差異，顯示在免疫反應(yīng)組的表達(dá)水平最高。令人感興趣的是，該組中的2例患者表現(xiàn)出這些基因的缺失，這提示分子亞型可能無(wú)法單獨(dú)用于預(yù)測(cè)免疫治療的反應(yīng)。

結(jié)論

與免疫組化相比，單細(xì)胞RNA測(cè)序能夠識(shí)別出更多的PD-1/PD-L1患者，提示單個(gè)切片組織學(xué)分析可能無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤微環(huán)境中PD-1/PD-L1軸的異質(zhì)性。本研究的目的是利用全面的分子分析來(lái)確定最有可能從免疫治療中獲益的患者，并進(jìn)一步理解卵巢癌患者的免疫逃逸機(jī)制。