【編者按】現(xiàn)如今，隨著人們生活質(zhì)量的提高，亦愈重視其身體的康健，防患于未然，就顯得尤為重要。《黃帝內(nèi)經(jīng)》有言：“上工治未病，不治已病，此之謂也。”“治未病”即采取相應(yīng)的措施，防止疾病的發(fā)生發(fā)展。疫苗的發(fā)現(xiàn)便很好的印證了這一觀點。宮頸癌作為婦科最常見的惡性腫瘤，在我國的發(fā)病率亦呈現(xiàn)上升趨勢。HPV疫苗的接種則有效的預(yù)防了宮頸癌的發(fā)生。接下來，讓我們跟隨天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院薛鳳霞教授一起走進后疫苗時代。

一、背景

1.宮頸癌是由高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)在女性生殖道持續(xù)性感染引起的疾病。近年，我國宮頸癌發(fā)病呈上升趨勢，平均每年上升11.3%。2015年，我國腫瘤登記年報顯示：宮頸癌新發(fā)病例數(shù)達9.89萬，死亡病例數(shù)達3.05萬。中國的宮頸癌篩查面臨的形勢非常嚴峻。

2. 宮頸癌篩查可以早期發(fā)現(xiàn)宮頸CIN病變，降低疾病負擔(dān)，屬于二級預(yù)防；HPV疫苗的接種主要作用是降低HPV感染，從一級預(yù)防角度預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。

二、宮頸癌現(xiàn)行篩查方法與策略

現(xiàn)在宮頸癌篩查推薦比較多的是：細胞學(xué)篩查、HR-HPV初篩、細胞學(xué)聯(lián)合HR-HPV篩查。

1. 單一細胞學(xué)篩查：起始年齡21歲。

細胞學(xué)篩查的特點是：敏感度不高，但是特異性比較高。細胞學(xué)篩查處理的難點在于對于細胞學(xué)篩查結(jié)果ASC-US的處理。如果是ASC-US以上級別的病變，建議陰道鏡檢查。

對于普通人群ASC-US的管理：首選進行HR-HPV檢測來做分流，如果是依從性非常好，也可以1年以后重復(fù)細胞學(xué)檢查。對于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后年齡的女性，首選HPV檢測做分流。

2. HR-HPV初篩處理流程

HPV16/18陽性，直接進行陰道鏡檢查。如果是其他HR-HPV陽性，可以用細胞學(xué)篩查做分流，出現(xiàn)ASC-US以上級別的病變，建議陰道鏡檢查，如果未見上皮內(nèi)病變/惡性細胞(NLIM)，12個月后隨訪；如果初篩HR-HPV陰性，常規(guī)隨訪即可。

HPV作為初篩檢查，敏感性高，但是特異性低，所以確定初篩年齡很重要。

· 2015年，美國ASCCP過渡期指南指出：高危型HPV檢測用于宮頸癌初篩查可用于25歲以上女性。

· 2016年EUROGIN Roadmap提出：基于HPV檢測的宮頸癌篩查起始年齡為30-35歲。

· 中國單獨HPV篩查年齡定為30歲。

3. 細胞學(xué)聯(lián)合HR-HPV篩查：起始年齡30歲。

篩查4種結(jié)果的處理：

（1）HPV和細胞學(xué)均陰性，每5年聯(lián)合篩查一次。

（2）HPV陽性且細胞學(xué)ASC-US及以上，直接陰道鏡檢查。

（3）HPV陽性但細胞學(xué)陰性，建議12個月后重新聯(lián)合篩查或HPV16/18陽性需轉(zhuǎn)診陰道鏡。

（4）HPV陰性但細胞學(xué)ASC-US及以上：ASC-US，每三年一次聯(lián)合篩查（國內(nèi)實際操作，受限于病理醫(yī)生水平，一般定為6-12個月后復(fù)查）；LSIL、HSIL以及SCC女性，必須行陰道鏡檢查。

4. 有一些問題值得我們討論：

目前宮頸癌3種篩查方案中，出現(xiàn)HPV16/18陽性者，均直接轉(zhuǎn)診陰道鏡，但是轉(zhuǎn)診陰道鏡的HR-HPV型別僅僅定為16/18是否適合我國？

有爭議的部分在于18型別要做陰道鏡檢查，但是對于HSIL、LSIL中發(fā)病率在18型別之前的型別，如果不做陰道鏡檢查，是否存在漏診可能呢？

HR-HPV感染型別分布

HR-HPV在國外和國內(nèi)一些地區(qū)的感染型別分布如下：

在我國，宮頸活檢病理為HSIL患者中HR-HPV感染型別排序與國外并不完全一致：

-國內(nèi)HPV16在HSIL中檢出率最高，與國外一致；

-國內(nèi)HPV18在HSIL中檢出率不定；

-國內(nèi)HPV58/52/33/31在HSIL中檢出率較高。

我們目前需要提出的問題是：

除HPV16/18陽性外，HPV58/52/33/31陽性者轉(zhuǎn)診陰道鏡能否減少漏診？

三、HPV疫苗的前世今生

1. HPV疫苗目前有三種：

Cervarix希瑞適、Gardasil 4佳達修4、Gardasil 9佳達修9。

2. HPV疫苗接種現(xiàn)狀

據(jù)WHO統(tǒng)計，截至2018年5月15日，全球有80個國家（41%）將HPV疫苗接種納入國家免疫計劃。在我國，HPV疫苗接種仍然是自費項目。

3. WHO推薦接種HPV疫苗——2017年5月《HPV疫苗：WHO立場文件》

· HPV疫苗應(yīng)用作預(yù)防宮頸癌和HPV其他疾病綜合協(xié)調(diào)策略的一部分，建議將HPV疫苗接種納入國家免疫計劃。

· 已上市的三種HPV疫苗均具有良好的安全性和有效性。

· 已上市的三種疫苗均為預(yù)防性HPV疫苗，對HPV感染及相關(guān)疾病的治療作用不確定。

· 對未發(fā)生性生活的女孩進行接種，將獲得最佳預(yù)防效果。

· 疫苗接種后仍需要進行宮頸癌篩查。

這里需要注意一點，對于年齡較大的育齡期女性，建議先做宮頸癌篩查，是規(guī)避風(fēng)險，也是明確接種前就已經(jīng)存在的感染和病變。

四、疫苗接種后篩查存在的困惑與挑戰(zhàn)

（一）整體形勢

1. 很多發(fā)達國家正在或已進入后疫苗時代。

2. 我國HPV疫苗接種尚處于起步階段。

3. 后疫苗時代宮頸癌篩查中存在的問題將逐漸凸顯并長期存在。

4. 疫苗接種后篩查中存在的困惑與挑戰(zhàn)需未雨綢繆。

（二）在疫苗接種后可能在以下幾個方面產(chǎn)生影響：

1.宮頸HSIL發(fā)生率降低。

研究結(jié)果1

美國一項研究對HPV四價疫苗接種后HPV16/18相關(guān)宮頸高級別病變發(fā)生率進行分析顯示：

2008~2012年期間，至少接種一劑疫苗的女性中，HPV16/18相關(guān)CIN2+病變發(fā)生率從53.6%顯著下降至28.4%。

研究結(jié)果2

2000~2014年澳大利亞-維多利亞，HPV四價疫苗接種后，30歲之前的女性宮頸病變發(fā)生率大幅下降。

2.人群HPV感染型別流行趨勢發(fā)生改變。

研究結(jié)果1

蘇格蘭于2008年將二價疫苗納入國家免疫接種計劃

該研究對2009~2013年蘇格蘭5765例20~21歲女性接種二價疫苗后HPV感染率進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示，HPV16、18、33、31、45感染率顯著降低。雖然接種的只是二價疫苗，對于其他型別的感染率也有影響，考慮有交叉免疫保護的作用。

研究結(jié)果2

意大利巴西利卡塔地區(qū)自2007年起免費接種HPV四價疫苗

該研究比較接種疫苗組（1314例）接種5~7年后與未接種疫苗組（1479例）HPV感染率差異，結(jié)果顯示：

未接種疫苗組，HPV感染率由高到低依次為16、42、52、31、51。

接種疫苗組，HPV感染率由高到低依次為42、51、39、52、31、58。

研究結(jié)果3

英國自2008年起將HPV疫苗納入國家免疫計劃

該研究比較HPV二價疫苗接種前與接種后2~3年、4~5年不同型別HPV感染率變化，結(jié)果顯示：

對于免疫覆蓋率較高的16~18年齡組，接種后2~5年HPV16/18感染率下降；免疫交叉保護作用使HPV31、33、45感染率下降。

各年齡組（16~18歲、19~21歲、22~24歲）其他型別HR-HPV感染率有所上升（24.9%升至33.7%、26.9%升至39.6%、26.4%升至32.9%）。

研究結(jié)果4

美國一項對全國健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANES）

2007~2012年20~26歲接種四價疫苗女性的數(shù)據(jù)分析顯示：

接種疫苗者比未接種者HPV6、11、16、18感染率降低（7.4% vs 17.1%）

接種疫苗者比未接種者其他型別HR-HPV感染率高（52.1% vs 40.4%）

3.疫苗接種后對篩查策略的影響。

（1）隨著HPV疫苗的推廣，以單純HPV16/18分型檢測的初篩方法不再合適。

· 基于16/18陽性感染率下降，HPV16/18分型的效力可能會遞減。

· HPV疫苗接種人群的篩查，細胞學(xué)和非分型的HPV檢測效果較差。

· 后HPV疫苗時代，篩查方法的特異性要求更高。

（2）亟待結(jié)合我國自身特點，因地制宜，探索適用于我國的后疫苗時代篩查策略：

風(fēng)險分層管理

同等風(fēng)險同等管理——聯(lián)合篩查5年CIN3+累積風(fēng)險

（3）HPV拓展分型檢測

· 后疫苗時代，HPV16/18型外的其他高危型HPV分型正獲得關(guān)注：

由于HPV疫苗接種使得未來HPV16/18感染率下降，因此其他非HPV16/18的高危亞型也應(yīng)單獨列出并單獨報告，而非不分型集中一起報告。

· 盡管HPV16/18型是導(dǎo)致宮頸癌的最主要型別，但篩查目的是為了檢出癌前高級別病變（CIN2和CIN3），HPV拓展分型具有更為重要的作用。

· 拓展分型可通過風(fēng)險分層來提升HPV篩查的特異性，成為HPV初篩的應(yīng)用趨勢。

2018年，HPV拓展分型為：HPV16、18、31、52、45、51分型+另外三級高危型分級（33/58）、（39/68/35）、（59/56/66）。

（4）HPV分型檢測對ASC-US的風(fēng)險分層

· Schiffman等開展一項研究旨在通過HPV分型檢測對細胞學(xué)ASC-US且HPV（+）的患者進一步風(fēng)險分層：（研究人群為2007~2010年，KPNC注冊的13890例HPV（+）細胞學(xué)ASC-US者，隨訪3年。HPV檢測方法為BD Onclarity HPV分型檢測）

該研究認為，HPV分型檢測對細胞學(xué)ASC-US者進一步分流管理，可減少約40%HPV陽性ASC-US者的立即陰道鏡轉(zhuǎn)診。

· HPV分型檢測可優(yōu)化ASC-US的臨床管理：

（5）精準(zhǔn)篩查技術(shù)

·P16/Ki-67雙染色法在ASC-US、LSIL分流的作用

Chen等對7項國外研究進行了薈萃分析，比較ASC-US、LSIL患者采用P16/Ki-67雙染色法及HR-HPV檢測進行分流的特異度、敏感度，結(jié)果顯示，兩種方法的敏感度相似（分別為91%、94%），而P16/Ki-67雙染色法的特異度明顯高于HR-HPV檢測（分別為64%、35%），提示，P16/Ki-67雙染色法可作為ASC-US、LSIL分流的策略之一。

· P16/Ki-67雙染的應(yīng)用

宮頸細胞共表達P16/Ki-67與存在CIN2+病變及HR-HPV持續(xù)感染顯著相關(guān)。

通過P16/Ki-67免疫細胞化學(xué)染色的方法可對宮頸脫落細胞進行更為直觀的檢查和判斷。

· 目前已陸續(xù)有研究提示對于HPV陽性，也可以對宮頸細胞涂片采用P16及Ki-67的雙染進行分流，陽性者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡，陰性者1年后再次復(fù)查HPV。

· P16及Ki-67雙染試劑盒在分流中具有較好的應(yīng)用前景，目前需要考慮的是降低成本，開發(fā)國產(chǎn)相應(yīng)的試劑，以便在國內(nèi)推廣中應(yīng)用。

（三）疫苗接種后篩查存在的困惑與挑戰(zhàn)

1. 目前，HR-HPV檢測的敏感度高（88%左右），陰性預(yù)測值高（99%左右），并且客觀性好，多應(yīng)用于高收入國家。

2. 合格的病理醫(yī)生培養(yǎng)周期長，培養(yǎng)成本高，從醫(yī)療經(jīng)濟/效益成本考慮，HR-HPV篩查可能更適合包括中國在內(nèi)的細胞病理醫(yī)生資源不足的國家。

3. 我國采用HR-HPV檢測作為一線篩查存在的問題

· 國外應(yīng)用于宮頸癌篩查的HR-HPV檢測試劑有臨床數(shù)據(jù)驗證及嚴格質(zhì)控。

· 我國目前HPV檢測相關(guān)試劑多達100余種，但多數(shù)產(chǎn)品缺乏宮頸癌篩查的臨床數(shù)據(jù)及隨訪數(shù)據(jù)的支持，且缺乏嚴格質(zhì)控。

· 國家相關(guān)部門、企業(yè)以及醫(yī)療機構(gòu)需共同進行多中心的臨床驗證，做好質(zhì)控，在保證檢測敏感度的同時，提高HPV篩查的特異度，探索適合中國國情的HR-HPV篩查方案，包括篩查起始年齡、篩查間隔以及篩查異常的管理。

五、小結(jié)

1. HPV疫苗的應(yīng)用將對HPV感染率和流行型別產(chǎn)生影響：

宮頸HSIL發(fā)生率下降；未覆蓋型別感染率上升；覆蓋型別感染率下降。

2. 后HPV疫苗時代，HPV檢測更適合于篩查，細胞學(xué)檢查則適于分流。

3. 未來可通過分型或載量及其他分流標(biāo)記物來提升疫苗人群篩查的特異性。

4. 后疫苗時代篩查的合適起始年齡、安全間隔及如何整合疫苗與篩查策略，仍需要做更多研究。

5. 后疫苗時代，適合于我國國情的宮頸癌篩查策略仍有待探索。

【專家簡介】

薛鳳霞教授，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，國務(wù)院特殊津貼專家，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦產(chǎn)科主任。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會常委，中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科醫(yī)師分會常委，天津市醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科醫(yī)師分會會長，中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會副會長，中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會生殖道疾病診治分會主任委員，中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會委員，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會感染性疾病協(xié)作組副組長；《中華婦產(chǎn)科雜志》等多種核心期刊及全國高等醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《婦產(chǎn)科學(xué)》編委，《國際生殖健康/計劃生育雜志》執(zhí)行主編。

多年來致力于婦科腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究及女性生殖道感染的臨床與基礎(chǔ)研究，在婦科腫瘤的綜合治療、婦科疑難病例及女性生殖道感染性疾病的診治方面經(jīng)驗豐富。從事婦產(chǎn)科教學(xué)工作近30年，承擔(dān)本科生、碩士生、博士生及國際學(xué)院留學(xué)生的婦產(chǎn)科教學(xué)工作，參加全國高等醫(yī)學(xué)院校教材《婦產(chǎn)科學(xué)》五年制5-9版、七年制及八年制等的編寫。承擔(dān)國家自然科學(xué)基金、教育部及天津市科委課題多項，發(fā)表中英文論著200余篇，其中SCI收錄50余篇。相關(guān)科研成果獲天津市科技進步一等獎1項，二等獎2項，三等獎2項；中華醫(yī)學(xué)科技一等獎1項，華夏醫(yī)學(xué)科技二等獎1項。

聲明：本文為婦產(chǎn)科在線獨家采編，經(jīng)專家審閱后發(fā)布，如需轉(zhuǎn)載，請注明出處！?。?/span>